Изучение ритуксимаба для лечения хронического отторжения почечного трансплантата (RituxiCAN-C4)

цель клинического исследования; Оценить эффективность ритуксимаба при C4d+ CAN

Основная цель; Определить, может ли анти-CD20-терапия стабилизировать или улучшить функцию почек и/или протеинурию у пациентов с C4d+, хроническим (гуморальным) отторжением, у которых стандартные терапевтические подходы оказались неэффективными.

Второстепенная цель(и);

• Сравнить выживаемость пациентов и трансплантатов в контрольной группе и группе, получавшей ритуксимаб.
• Оценить профиль побочных эффектов ритуксимаба в этой группе.
• Коррелировать изменения числа циркулирующих В-клеток, профилей антител анти-HLA и не-HLA и титра с ответами на стандартную терапию и/или ритуксимаб
• Сопоставить изменения чувствительности Т-клеток к аллоантигенам с ответами на стандартную терапию и/или ритуксимаб.

Дизайн исследования; Проспективное, рандомизированное, две группы, открытое

Конечные точки исследования; Начальный

• Скорость ухудшения почечной функции, определяемая наклоном обратной кривой креатинина, в образцах, взятых через 3-5 месяцев после рандомизации.
• Изменение степени протеинурии, если она присутствует, через 3-5 месяцев после рандомизации. 2˚ конечные точки, определенные через 3-5 месяцев после рандомизации и через 1, 2 и 3 года после набора;
• Скорость ухудшения почечной функции, определяемая наклоном обратного графика креатинина, определяемого анализом образцов, взятых с момента предыдущей оценки.
• Выживание пациента
• Выживаемость трансплантата
• Частота культурально-положительной инфекции
• Частота злокачественных новообразований
• Степень протеинурии
• Изменения циркулирующих CD20+ клеток в периферической крови
• Изменения титров антитрансплантатных антител (измерение каждые 3 месяца)
• Изменения чувствительности Т-клеток к аллоантигенам (измерение каждые 3 месяца).

Размер образца; 15 пациентов должны быть рандомизированы в каждую группу (т.е. 30 пациентов рандомизированы). В исследование необходимо будет включить до 120 пациентов. Кроме того, к тем участникам, которые получили почку живого донора, к этим донорам обратятся с просьбой предоставить до 5 образцов крови, чтобы помочь с анализами in vitro.

Резюме критериев приемлемости;

• Реципиенты почечного аллотрансплантата мужчины или женщины в возрасте 18-70 лет
• более 6/12 после трансплантации
• Либо ухудшение функции аллотрансплантата на реципрокном графике креатинина, либо значительная протеинурия, либо и то, и другое.
• C4d+/- CAN при биопсии почечного аллотрансплантата

Исследуемый лекарственный препарат и дозировка; Ритуксимаб, 1 г в день 0 и 1 г в день 14

Активный продукт(ы) сравнения; Никто

Способ(ы) введения; Внутривенное вливание

Максимальная продолжительность лечения субъекта; 14 дней с ритуксимабом. Лечебные группы исследования, включая период оптимизации, формальную вводную фазу и фазу после рандомизации, продолжаются в течение 10 месяцев после набора.

процедуры; Скрининг и регистрация. Потенциально подходящие пациенты будут выявлены путем скрининга биопсии почечного аллотрансплантата на наличие «ползучего креатинина» и/или протеинурии. Набор на основе информированного согласия до зачисления.

процедуры; Базовый уровень. В дополнение к обычным тестам, кровь для анализа на анти-HLA и не-HLA антитела и для очистки мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC).

процедуры; Период лечения. 3-месячный вводной период оптимальной традиционной иммуносупрессивной терапии, которому предшествует до 2 месяцев для индивидуальной оптимизации. Пациенты будут осмотрены по крайней мере шесть раз при обычных посещениях клиники трансплантации для рутинной биохимии крови, общего анализа крови и анализа мочи. В конце вводного периода будет взята дополнительная кровь для анализа на антитела к трансплантату и очистки РВМС. Те пациенты, у которых функция аллотрансплантата стабилизируется и/или улучшится протеинурия, будут проходить обычные последующие визиты в клинику трансплантации и брать кровь для дальнейшей очистки антител против трансплантата и очистки РВМС каждые 3 месяца в течение 3 лет. Пациенты с продолжающимся ухудшением функции аллотрансплантата или сохраняющейся или ухудшающейся протеинурией будут рандомизированы. Эти пациенты будут обследованы во время обычных визитов в клинику трансплантации до первичной конечной точки, и им необходимо будет пройти как минимум 6 обычных биохимических анализов крови, общий анализ крови и анализ мочи в течение последних 3 месяцев этого периода после рандомизации. В качестве первичной конечной точки будет взята дополнительная кровь для анализа антител к трансплантату и РВМС.

процедуры; Конец учебы. • Последующее наблюдение будет продолжаться в течение 3 лет с забором крови для анализа антител к трансплантату и очистки PBMC каждые три месяца.

Процедуры контроля безопасности во время испытаний; Регулярные опросы и осмотры пациентов, рутинные гематологические и биохимические анализы. О серьезных нежелательных явлениях будет сообщено и направлено спонсору, MHRA, LREC и Roche в зависимости от обстоятельств. Комитет по исследованиям в области трансплантации WLRATC обсудит испытание и любые проблемы безопасности на своих регулярных трехмесячных собраниях. Данные будут проверены после регистрации 30, а также после 60 человек.

Критерии исключения пациентов из соображений безопасности; Серьезные побочные эффекты, связанные с инфузией ритуксимаба