Estudio de rituximab para tratar el rechazo crónico del trasplante renal (RituxiCAN-C4)

Propósito del ensayo clínico; Evaluar la efectividad de rituximab en C4d+ CAN

Objetivo primario; Determinar si la terapia anti-CD20 puede estabilizar o mejorar la función renal y/o la proteinuria en pacientes con C4d+, rechazo crónico (humoral) en quienes los enfoques terapéuticos estándar han fallado.

Objetivo(s) secundario(s);

• Comparar la supervivencia del paciente y del injerto entre los grupos de control y tratados con rituximab
• Evaluar el perfil de efectos adversos de rituximab en este grupo
• Para correlacionar los cambios en el número de células B circulantes, los perfiles de anticuerpos anti-HLA y no HLA y el título con las respuestas a la terapia estándar y/o rituximab
• Para correlacionar los cambios en la capacidad de respuesta de las células T a los aloantígenos con las respuestas a la terapia estándar y/o rituximab

Diseño del estudio; Prospectivo, aleatorizado, de dos brazos, abierto

Criterios de valoración del estudio; Primario

• Tasa de deterioro de la función renal, definida por la pendiente del gráfico de creatinina recíproca, en muestras tomadas 3-5 meses después de la aleatorización.
• Cambio en el grado de proteinuria, cuando esté presente, a los 3-5 meses posteriores a la aleatorización 2˚ puntos finales, determinados a los 3-5 meses posteriores a la aleatorización ya los 1, 2 y 3 años posteriores al reclutamiento son;
• Tasa de deterioro de la función renal, definida por la pendiente del gráfico de creatinina recíproca, determinada por el análisis de las muestras tomadas desde la evaluación anterior.
• Supervivencia del paciente
• Supervivencia del injerto
• Incidencia de infección con cultivo positivo
• Incidencia de malignidad
• Grado de proteinuria
• Cambios en las células CD20+ circulantes en sangre periférica
• Cambios en los títulos de Ab antiinjerto (medidos cada 3 meses)
• Cambios en la capacidad de respuesta de las células T a los aloantígenos (medidos cada 3 meses).

Tamaño de la muestra; 15 pacientes asignados al azar a cada brazo (es decir, 30 pacientes asignados al azar). Será necesario inscribir hasta 120 pacientes en el estudio. Además, en aquellos participantes que recibieron un riñón de donante vivo, estos donantes serán contactados para proporcionar hasta 5 muestras de sangre para ayudar con los análisis in vitro.

Resumen de los criterios de elegibilidad;

• Receptores de aloinjertos renales masculinos o femeninos de 18 a 70 años de edad
• más de 6/12 postrasplante
• Deterioro de la función del injerto en el gráfico de creatinina recíproca o proteinuria significativa o ambas.
• C4d+/- CAN en biopsia de aloinjerto renal

Medicamento en investigación y dosis; Rituximab, 1 g el día 0 y 1 g el día 14

Producto(s) de comparación activo(s); Ninguno

Rutas de administracion; Infusión intravenosa

Duración máxima del tratamiento de un sujeto; 14 días con rituximab. Los brazos de tratamiento del estudio, incluido el período de optimización, el período inicial formal y la fase posterior a la aleatorización, duran 10 meses posteriores al reclutamiento.

Procedimientos; Selección e inscripción. Los pacientes potencialmente elegibles se identificarán mediante el cribado de biopsias de aloinjertos renales realizadas en busca de “creación progresiva de creatinina” y/o proteinuria. Reclutamiento por consentimiento informado antes de la inscripción.

Procedimientos; Base. Además de las pruebas de rutina, sangre para análisis de anticuerpos anti-HLA y no HLA y para purificación de células mononucleares de sangre periférica (PBMC).

Procedimientos; Período de tratamiento. Período de preparación de 3 meses con la terapia inmunosupresora convencional óptima, precedido por hasta 2 meses para permitir la optimización personalizada. Los pacientes serán revisados ​​al menos seis veces en sus citas normales en la clínica de trasplantes para bioquímica sanguínea de rutina, hemograma completo y análisis de orina. Al final del período inicial, se tomará más sangre para el análisis de anticuerpos antiinjerto y la purificación de PBMC. Aquellos pacientes en los que la función del aloinjerto se estabilice y/o mejore la proteinuria tendrán citas normales de seguimiento en la clínica de trasplantes y se les extraerá sangre para una mayor purificación de anticuerpos antiinjerto y PBMC hasta cada 3 meses durante 3 años. Aquellos con deterioro continuo en la función del aloinjerto o proteinuria persistente o que empeora serán aleatorizados. Estos pacientes serán revisados ​​durante sus citas normales en la clínica de trasplantes hasta el punto final primario y deberán tener al menos 6 bioquímica sanguínea de rutina, hemograma completo y análisis de orina durante los últimos 3 meses de este período, después de la aleatorización. En el punto final primario, se tomará más sangre para el análisis de anticuerpos antiinjerto y PBMC.

Procedimientos; Fin de Estudio. •El seguimiento continuará durante 3 años, con extracción de sangre para análisis de anticuerpos antiinjerto y purificación de PBMC cada tres meses

Procedimientos para el control de la seguridad durante el juicio; Entrevistas y exámenes regulares de pacientes, análisis hematológicos y bioquímicos de rutina. Los eventos adversos graves se informarán y enviarán al patrocinador, MHRA, LREC y Roche, según corresponda. El comité de investigación de trasplantes de WLRATC analizará el ensayo y cualquier problema de seguridad en sus reuniones regulares de tres meses. Los datos se revisarán después de 30 y también después de que se hayan inscrito 60 personas.

Criterios para el retiro de pacientes por motivos de seguridad; Efectos adversos graves relacionados con la infusión de rituximab