Фаза I исследования DOXIL и темсиролимуса при резистентных солидных злокачественных опухолях

Обоснование:

Мишень рапамицина для млекопитающих (mTOR) представляет собой большой полипептид серин/треонинкиназу с молекулярной массой 289 кДа; Было показано, что киназы являются важными регуляторами цикла раковых клеток, пролиферации, инвазии и ангиогенеза, а mTOR играет ключевую роль в передаче сигналов о росте, пролиферации, дифференцировке, миграции и выживании злокачественных клеток. Ингибирование mTOR приведет к остановке роста клеток в фазе G1 клеточного цикла.

Темсиролимус (CCI-779) представляет собой растворимый эфирный аналог рапамицина (сиролимуса), который продемонстрировал впечатляющую цитостатическую активность in vitro и in vivo при селективном ингибировании mTOR. В моделях на животных темсиролимус продемонстрировал впечатляющий цитостатический эффект на широкий спектр раковых клеток. In vitro он ингибировал рост Т-клеточного лейкоза человека, глиобластомы, меланомы, клеток предстательной железы, молочной железы, почечных клеток и клеток поджелудочной железы, которые проявляли особую чувствительность к темсиролимусу со значительным ингибированием роста при концентрациях менее 0,01 микрометра. В исследованиях фазы I темсиролимус изучали в качестве монотерапии еженедельно, а также ежедневно в течение 5 дней каждые две недели, и признаки активности наблюдались во всем диапазоне доз (15–220 мг/м2) у пациентов с как молочной железы, так и рака почки. Не было очевидной связи между экспозицией и клиническим эффектом, что позволяет предположить, что ингибирование mTOR может быть достигнуто при дозах значительно ниже уровней доз, которые приводят к токсичности, ограничивающей дозу. Значительные опухолевые реакции были отмечены в исследованиях фазы I у пациентов, ранее получавших лечение опухолей легких, молочной железы, почек, а также нейроэндокринных опухолей. Незначительные ответы были отмечены при саркоме мягких тканей, эндометрии и карциноме шейки матки.

Пегилированный липосомальный доксорубицин был одобрен FDA для использования при рефрактерном метастатическом раке яичников и саркоме Капоши, связанной со СПИДом. Также было показано, что он эффективен при ранее леченном метастатическом раке молочной железы.

Комбинированные исследования на доклинических моделях позволяют предположить, что рапамицин и его аналоги обладают по меньшей мере аддитивным эффектом при стандартной химиотерапии и облучении. Кроме того, исследования на клеточных линиях рака молочной железы показывают, что ингибиторы mTOR могут устранять резистентность к антиэстрогенным агентам. Таким образом, мы предполагаем, что комбинация темсиролимуса и липосомального доксорубицина будет высокоэффективна при метастатических солидных опухолях.

Цели:

Начальный

• Определить максимально переносимую дозу (МПД) и дозолимитирующую токсичность (ДЛТ) темсиролимуса в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином у пациентов с резистентными солидными злокачественными опухолями.
• Определить частоту и тяжесть других побочных эффектов темсиролимуса в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином у пациентов с резистентными солидными злокачественными опухолями.

Среднее

• Оценить фармакокинетический профиль темсиролимуса в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином.
• Определить любую противоопухолевую активность и реакцию на комбинацию темсиролимуса и пегилированного липосомального доксорубицина при лечении пациентов с резистентными солидными злокачественными опухолями.