Расширенное исследование комбинации лапатиниба и герцептина с эндокринной терапией или без нее (HELEX)
TBCRC 023: Рандомизированное многоцентровое неоадъювантное исследование фазы II лапатиниба гнойного трастузумаба, с эндокринной терапией или без нее, в течение 12 недель по сравнению с 24 неделями у пациентов с раком молочной железы со сверхэкспрессией HER2
Рак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием в США. Таргетные методы лечения, такие как тамоксифен, были революционными в снижении рецидивов опухоли и смертности при раннем раке молочной железы. Используя эту успешную парадигму, продолжается поиск других целевых биологических методов лечения, направленных на рецепторы с известным потенциалом стимулирования роста опухоли.
Рецептор эстрогена (ER) и/или сигнальные пути HER являются доминирующими факторами клеточной пролиферации и выживания в большинстве случаев рака молочной железы человека. Молекулярные мишени этих путей обеспечивают наиболее эффективную терапию у надлежащим образом отобранных пациентов. Однако резистентность de novo и приобретенная резистентность остаются основными препятствиями для успешного лечения, и понимание молекулярных путей, ответственных за эту резистентность, позволит открыть новые стратегии для ее преодоления.
Превосходство мультилекарственной терапии, нацеленной на HER2, по сравнению с терапией одним агентом было продемонстрировано в доклинических условиях с использованием ксенотрансплантатов мыши. Трастузумаб, пертузумаб, лапатиниб и гефитиниб представляют собой группу терапевтических агентов, воздействующих на семейство HER с помощью различных молекулярных механизмов. Используемые в качестве отдельных агентов в модели ксенотрансплантата MCF7/HER2-18, эти препараты восстанавливали или повышали чувствительность к тамоксифену. Однако ингибирование роста опухоли продолжалось всего 2-3 месяца, после чего возникала резистентность к лечению. Однако, когда гефитиниб, ингибитор HER1, был добавлен к режиму с двумя антителами (T+P) для блокирования сигналов от димеров HER1, наблюдалось полное исчезновение почти всех ксенотрансплантатных опухолей; более того, у 50% мышей наблюдались признаки полной эрадикации опухоли. Комбинация лапатиниб + трастузумаб также была высокоэффективна в эрадикации опухолевого бремени без признаков повторного роста через 200 дней. Эти модели ксенотрансплантатов демонстрируют, что мультилекарственная терапия, нацеленная на HER2, более эффективно индуцирует апоптоз и ингибирует пролиферацию, что приводит к регрессии опухоли. Кроме того, комбинированная терапия HER2, по-видимому, более эффективно снижает уровни фосфорилированных pAKT и MAPK, что приводит к устойчивому ингибированию опухоли.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Клетки рака молочной железы обладают определенными характеристиками или чертами — эти черты называются биомаркерами. Есть три биомаркера, которые помогают врачам решить, какое лечение назначить тому или иному пациенту. Эти биомаркеры представляют собой рецептор эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PgR) и белок HER2. Клетки рака молочной железы, которые имеют большое количество рецепторов эстрогена или прогестерона, называются ER и/или PgR положительными. Рак, который является ER и / или PgR положительным, использует гормоны эстроген и прогестерон, чтобы помочь им расти. Не все виды рака молочной железы являются ER или PgR положительными. В этом исследовании принимают участие пациентки с особым типом рака молочной железы, называемым HER2-положительным раком молочной железы. HER2-положительный рак молочной железы — это рак молочной железы, который дает положительный результат на белок, называемый рецептором эпидермального фактора роста человека-2 (HER2). HER2 расположен на внешней поверхности раковой клетки. Белок HER2 посылает сигнал внутрь раковых клеток, приказывая им расти и делиться.
Два лекарства, которые непосредственно нацелены на этот белок HER2. Один называется трастузумаб (герцептин), а другой — лапатиниб (тайкерб). Оба препарата одобрены FDA для лечения женщин с раком молочной железы HER2+. Каждое лекарство присоединяется к белку, так что оно больше не может функционировать. Как только белок перестает работать, раковые клетки больше не могут копировать себя. Это заставляет рак уменьшаться. Оба препарата нацелены на HER2; однако каждый препарат работает немного по-разному.
Некоторые пациенты лучше реагируют на Герцептин, а некоторые пациенты лучше реагируют на Тайкерб. В настоящее время мы не уверены, почему некоторые пациенты реагируют на один препарат, но не реагируют на другой. Одна возможность состоит в том, что у некоторых пациентов белок HER2 находит другой способ послать свое сообщение внутрь клетки (аналогично объездной дороге). Например, когда один путь «закрыт» из-за того, что его блокирует лекарство, белок HER2 находит другой способ послать свой сигнал. Мы думаем, что можем полностью заблокировать белок HER2, давая пациентам и Тикерб, и Герцептин.
Некоторые пациенты с HER-положительным раком молочной железы также являются ER- и/или PgR-положительными. Даже после того, как HER2 полностью заблокирован, эти типы раковых клеток все еще могут расти, используя рецептор эстрогена или прогестерона. Если пациенту говорят, что он положительный на ER и/или PgR, он также будет принимать антиэстрогенные таблетки вместе с Тайкербом и Герцептином. Мы думаем, что можем более полно остановить рост рака, блокируя как белок HER2, так и рецепторы ER/PR.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Соединенные Штаты, 35294
- University of Alabama - Birmingham
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60637
- University of Chicago
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Соединенные Штаты, 46202
- Indiana University
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21231
- Johns Hopkins
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02130
- Dana Farber Cancer Institute
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27705
- Duke University
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37212
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- Baylor College of Medicine Lester and Sue Smith Breast Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Все пациенты должны быть женского пола и не моложе 18 лет.
- Подписанное информированное согласие.
- Местно-распространенный рак молочной железы имеет право на участие. Местно-распространенный рак должен иметь клинический и/или рентгенологический размер >3 см или >2 см с клиническими признаками поражения подмышечных лимфоузлов*. (Если опухоль меньше 3 см, мы будем использовать рентгенологически измеренный размер опухоли, чтобы определить, соответствует ли опухоль требованиям к минимальному размеру.)
- Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную инвазивную карциному молочной железы со сверхэкспрессией HER2, определяемую иммуногистохимически как 3+, или отношение FISH/CEP выше 2.
- Отрицательный сывороточный тест на беременность (ХГЧ) в течение 7 дней после начала приема исследуемого препарата, если женщина имеет детородный потенциал.
- Функциональные пробы почек и печени - все в пределах 1,5-кратной установленной верхней границы нормы.
- Общий статус (по шкале ВОЗ/ECOG) 0-1 и ожидаемая продолжительность жизни >6 месяцев.
- Нет признаков заболевания головного мозга или лептоменингеального заболевания или любого другого заболевания IV стадии.
- Отсутствие предшествующих или текущих злокачественных новообразований в других местах в течение последних 5 лет, за исключением адекватно пролеченной конусно-биопсийной карциномы шейки матки in situ и базально- или плоскоклеточного рака кожи.
Критерий исключения:
- Пациенты с двусторонним раком молочной железы.
- Беременность или нежелание использовать надежный метод контрацепции у женщин детородного возраста.
- Тяжелое основное хроническое заболевание или заболевание.
- Кардиомиопатия или исходная ФВ ЛЖ менее 50%.
- Другие исследуемые препараты во время исследования.
- Тяжелая или неконтролируемая артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность в анамнезе или тяжелая ишемическая болезнь сердца.
- Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки. Субъекты с язвенным колитом также исключены.
- Прием любых запрещенных препаратов лапатиниба
- Неспособность или нежелание соблюдать или следовать процедурам исследования.
- Пациенты, получившие любую форму лечения рака молочной железы в течение последних пяти лет, включая хирургическую резекцию, химиотерапию, эндокринную терапию или биологическую терапию.
- Пациенты с ипсилатеральным инвазивным раком молочной железы или карциномой in situ в анамнезе, у которых выявлен новый первичный рак.
- Пациенты с известным активным инфекционным гепатитом В, гепатитом С или ВИЧ.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: 24-недельная рука
Участники получат лапатиниб плюс трастузумаб в течение 24 недель.
Участники с положительными рецепторами эстрогена (ER) и/или рецептора прогестерона (PR) также получат эндокринную терапию.
|
1000 мг лапатиниба внутрь ежедневно
Другие имена:
Летрозол, 2,5 мг перорально ежедневно (только для участников с положительными рецепторами гормонов)
Другие имена:
6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Рука 12 недель
Участники будут получать лапатиниб плюс трастузумаб в течение 12 недель.
Участники с положительными рецепторами эстрогена (ER) и/или рецептора прогестерона (PR) также получат эндокринную терапию.
|
1000 мг лапатиниба внутрь ежедневно
Другие имена:
Летрозол, 2,5 мг перорально ежедневно (только для участников с положительными рецепторами гормонов)
Другие имена:
6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Патологический полный ответ
Временное ограничение: 12 или 24 недели в зависимости от назначения руки
|
Патологоанатомический полный ответ определяли как отсутствие остаточного инвазивного рака в молочной железе после 12 или 24 недель лечения лапатинибом/трастузумабом с эндокринной терапией или без нее. Этот результат основан на патологическом отчете пациента. Мы не измеряем клинический ответ. Участники, получившие хотя бы один цикл терапии (определяемый как одна доза трастузумаба и 21 день лапатиниба) и классифицировавшие свой ответ, подлежали оценке. |
12 или 24 недели в зависимости от назначения руки
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: 12 недель или 24 недели в зависимости от назначения руки
|
безопасность и переносимость расширенного режима лапатиниба + трастузумаба с эндокринной терапией или без нее
|
12 недель или 24 недели в зависимости от назначения руки
|
|
Общий патологический полный ответ
Временное ограничение: 12 недель или 24 недели в зависимости от назначения руки
|
патологический полный ответ определяли как отсутствие остаточного инвазивного рака в молочной железе и подмышечных лимфатических узлах.
|
12 недель или 24 недели в зависимости от назначения руки
|
|
Клинический ответ
Временное ограничение: 12 недель или 24 недели в зависимости от назначения руки
|
12 недель или 24 недели в зависимости от назначения руки
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Mothaffar Rimawi, MD, Baylor College of Medicine
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Кожные заболевания
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Заболевания груди
- Новообразования молочной железы
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Противоопухолевые агенты
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Ингибиторы протеинкиназы
- Антагонисты гормонов
- Ингибиторы ароматазы
- Ингибиторы синтеза стероидов
- Антагонисты эстрогена
- Трастузумаб
- Летрозол
- Лапатиниб
Другие идентификационные номера исследования
- H-25846
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .