- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT00999804
Étude d'extension du Lapatinib Plus Herceptin avec ou sans hormonothérapie (HELEX)
TBCRC 023 : Un essai néoadjuvant randomisé multicentrique de phase II portant sur le lapatinib pus trastuzumab, avec ou sans hormonothérapie pendant 12 semaines contre 24 semaines chez des patientes atteintes d'un cancer du sein surexprimant HER2
Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus courante aux États-Unis. Les thérapies ciblées telles que le tamoxifène ont été révolutionnaires dans la réduction des récidives tumorales et de la mortalité au stade précoce du cancer du sein. En utilisant ce paradigme réussi, il y a eu une recherche continue d'autres thérapies biologiques ciblées dirigées vers des récepteurs ayant un potentiel connu pour favoriser la croissance tumorale.
Le récepteur des œstrogènes (ER) et/ou les voies de signalisation HER sont les moteurs dominants de la prolifération cellulaire et de la survie dans la majorité des cancers du sein humains. Les cibles moléculaires de ces voies fournissent les thérapies les plus efficaces chez des patients sélectionnés de manière appropriée. Cependant, les résistances de novo et acquises restent des obstacles majeurs à la réussite du traitement, et comprendre les voies moléculaires responsables de cette résistance permettrait de découvrir de nouvelles stratégies pour la surmonter.
La supériorité de la thérapie multi-médicaments ciblant HER2 par rapport à la thérapie à agent unique a été démontrée dans le cadre préclinique en utilisant des xénogreffes de souris. Le trastuzumab, le pertuzumab, le lapatinib et le gefitinib représentent un groupe d'agents thérapeutiques qui ciblent la famille HER par différents mécanismes moléculaires. Utilisés comme agents uniques dans le modèle de xénogreffe MCF7/HER2-18, ces médicaments ont restauré ou amélioré la sensibilité au tamoxifène. Cependant, l'inhibition de la croissance tumorale n'a duré que 2 à 3 mois avant l'apparition de la résistance aux traitements. Cependant, lorsque le géfitinib, un inhibiteur de HER1, a été ajouté au régime à deux anticorps (T+P) pour bloquer les signaux des dimères HER1, une disparition complète de presque toutes les tumeurs de xénogreffe a été observée ; de plus, il y avait des preuves d'éradication complète de la tumeur chez 50 % des souris. L'association lapatinib + trastuzumab a également été très efficace dans l'éradication de la charge tumorale, sans signe de recroissance après 200 jours. Ces modèles de xénogreffe démontrent qu'une thérapie multi-médicamenteuse ciblée sur HER2 induit plus efficacement l'apoptose et inhibe la prolifération, entraînant ainsi une régression tumorale. En outre, la thérapie combinée HER2 semble réduire plus efficacement les niveaux de pAKT et MAPK phosphorylés, entraînant ainsi une inhibition prolongée de la tumeur.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les cellules cancéreuses du sein ont certaines caractéristiques ou traits - ces traits sont appelés biomarqueurs. Il existe trois biomarqueurs qui aident les médecins à décider quel traitement administrer à un patient donné. Ces biomarqueurs sont le récepteur des œstrogènes (ER), le récepteur de la progestérone (PgR) et la protéine HER2. Les cellules cancéreuses du sein qui possèdent un grand nombre de récepteurs aux œstrogènes ou à la progestérone sont appelées ER et/ou PgR positives. Les cancers ER et/ou PgR positifs utilisent les hormones œstrogène et progestérone pour les aider à se développer. Tous les cancers du sein ne sont pas ER ou PgR positifs. Les patientes atteintes d'un type particulier de cancer du sein appelé cancer du sein HER2 positif sont invitées à participer à cette étude. Le cancer du sein HER2-positif est un cancer du sein dont le test est positif pour une protéine appelée récepteur-2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). HER2 est situé sur la surface externe d'une cellule cancéreuse. La protéine HER2 envoie un signal à l'intérieur des cellules cancéreuses pour leur dire de se développer et de se diviser.
Deux médicaments qui ciblent directement cette protéine HER2. L'un s'appelle trastuzumab (Herceptin) et l'autre s'appelle lapatinib (Tykerb). Les deux médicaments sont approuvés par la FDA pour le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein HER2+. Chaque médicament s'attache à la protéine de sorte qu'elle ne peut plus fonctionner. Une fois que la protéine cesse de fonctionner, les cellules cancéreuses ne peuvent plus se reproduire. Cela fait rétrécir le cancer. Les deux médicaments ciblent HER2 ; Cependant, chaque médicament fonctionne un peu différemment.
Certains patients répondent mieux à Herceptin, et certains patients répondent mieux à Tykerb. À l'heure actuelle, nous ne savons pas pourquoi certains patients répondent à un médicament mais ne répondent pas à l'autre médicament. Une possibilité est que chez certains patients, la protéine HER2 trouve un autre moyen d'envoyer son message à l'intérieur de la cellule (semblable à un détour routier). Par exemple, lorsqu'un chemin est "fermé" parce que le médicament le bloque, la protéine HER2 trouve une autre façon d'envoyer son signal. Nous pensons que nous pouvons complètement bloquer la protéine HER2 en donnant aux patients Tykerb et Herceptin.
Certaines patientes atteintes d'un cancer du sein HER positif sont également ER et/ou PgR positives. Même après le blocage complet de HER2, ces types de cellules cancéreuses peuvent encore se développer en utilisant le récepteur des œstrogènes ou de la progestérone. Si on dit à une patiente qu'elle est ER et/ou PgR positive, elle prendra également une pilule anti-œstrogène avec Tykerb et Herceptin. Nous pensons que nous pouvons stopper plus complètement la croissance du cancer en bloquant à la fois la protéine HER2 et les récepteurs ER/PR.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Alabama
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Birmingham, Alabama, États-Unis, 35294
- University of Alabama - Birmingham
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
- University of Chicago
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
- Indiana University
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21231
- Johns Hopkins
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02130
- Dana Farber Cancer Institute
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27705
- Duke University
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, États-Unis, 37212
- Vanderbilt University Medical Center
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Baylor College of Medicine Lester and Sue Smith Breast Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Tous les patients doivent être de sexe féminin et âgés d'au moins 18 ans.
- Consentement éclairé signé.
- Les cancers du sein localement avancés sont éligibles. Les cancers localement avancés doivent être de taille clinique et/ou radiologique > 3 cm, ou > 2 cm avec des signes cliniques d'atteinte ganglionnaire axillaire*. (Si les tumeurs mesurent moins de 3 cm, nous utiliserons la taille de la tumeur mesurée par radiologie pour déterminer si la tumeur répond aux exigences de taille minimale.)
- Les patients doivent avoir un carcinome mammaire invasif histologiquement confirmé qui surexprime HER2, défini comme 3+ par immunohistochimie, ou un rapport FISH/CEP supérieur à 2.
- Test de grossesse sérique négatif (HCG) dans les 7 jours suivant le début du médicament à l'étude, si en âge de procréer.
- Tests de la fonction rénale et hépatique - tous à moins de 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale.
- Statut de performance (échelle OMS/ECOG) 0-1 et espérance de vie > 6 mois.
- Aucun signe de maladie cérébrale ou leptoméningée, ou de toute autre maladie de stade IV.
- Aucune tumeur maligne antérieure ou actuelle sur d'autres sites au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus et d'un carcinome épidermoïde basal ou épidermoïde correctement traité.
Critère d'exclusion:
- Patientes atteintes d'un cancer du sein bilatéral.
- Grossesse ou refus d'utiliser une méthode contraceptive fiable chez les femmes en âge de procréer.
- Maladie ou maladie chronique sous-jacente grave.
- Cardiomyopathie ou FEVG de base inférieure à 50 %.
- Autres médicaments expérimentaux pendant l'étude.
- Hypertension artérielle sévère ou non contrôlée, antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ou de maladie coronarienne sévère.
- Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle. Les sujets atteints de colite ulcéreuse sont également exclus
- Prendre des médicaments interdits par le lapatinib
- Incapacité ou refus de se conformer ou de suivre les procédures d'étude.
- Les patients qui ont reçu toute forme de traitement pour le cancer du sein au cours des cinq dernières années, y compris la résection chirurgicale, la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la thérapie biologique.
- Patientes ayant des antécédents de cancer du sein invasif ipsilatéral ou de carcinome in situ qui se présentent avec un nouveau primaire.
- Patients atteints d'hépatite B, d'hépatite C ou de VIH active et infectieuse connue.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras de 24 semaines
Les participants recevront 24 semaines de lapatinib plus trastuzumab.
Les participants positifs aux récepteurs des œstrogènes (ER) et/ou aux récepteurs de la progestérone (PR) recevront également une hormonothérapie.
|
1000 mg de lapatinib par voie orale par jour
Autres noms:
Létrozole, 2,5 mg par voie orale par jour (uniquement pour les participants positifs aux récepteurs hormonaux)
Autres noms:
6 mg/kg par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines
Autres noms:
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Comparateur actif: Bras de 12 semaines
Les participants recevront 12 semaines de lapatinib plus trastuzumab.
Les participants positifs aux récepteurs des œstrogènes (ER) et/ou aux récepteurs de la progestérone (PR) recevront également une hormonothérapie.
|
1000 mg de lapatinib par voie orale par jour
Autres noms:
Létrozole, 2,5 mg par voie orale par jour (uniquement pour les participants positifs aux récepteurs hormonaux)
Autres noms:
6 mg/kg par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse complète pathologique
Délai: 12 ou 24 semaines selon l'affectation du bras
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La réponse pathologique complète a été définie comme l'absence de cancer invasif résiduel dans le sein, après 12 ou 24 semaines de lapatinib/trastuzumab avec ou sans hormonothérapie. Ce résultat est basé sur le rapport pathologique du patient. Nous ne mesurons pas la réponse clinique. Les participants qui ont reçu au moins un cycle de traitement (défini comme une dose de trastuzumab et 21 jours de lapatinib) et dont la réponse a été classée étaient évaluables. |
12 ou 24 semaines selon l'affectation du bras
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: 12 semaines ou 24 semaines selon l'affectation du bras
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la sécurité et la tolérabilité d'un schéma prolongé de lapatinib + trastuzumab, avec ou sans hormonothérapie
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12 semaines ou 24 semaines selon l'affectation du bras
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Réponse complète pathologique totale
Délai: 12 semaines ou 24 semaines selon l'affectation du bras
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la réponse pathologique complète a été définie comme l'absence de cancer invasif résiduel dans le sein et les ganglions lymphatiques axillaires.
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12 semaines ou 24 semaines selon l'affectation du bras
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Réponse clinique
Délai: 12 semaines ou 24 semaines selon l'affectation du bras
|
12 semaines ou 24 semaines selon l'affectation du bras
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Mothaffar Rimawi, MD, Baylor College of Medicine
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies du sein
- Tumeurs mammaires
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Antagonistes hormonaux
- Inhibiteurs de l'aromatase
- Inhibiteurs de la synthèse des stéroïdes
- Antagonistes des œstrogènes
- Trastuzumab
- Létrozole
- Lapatinib
Autres numéros d'identification d'étude
- H-25846
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
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