Тоцилизумаб в лечении рефрактерного полимиозита и дерматомиозита (TIM)

Критерии включения:

Пациенты будут включены в исследование на основании следующих критериев:

1. Определенный или вероятный полимиозит (ПМ) или дерматомиозит (ДМ) по критериям Бохана и Питера (в модификации IMACS) у взрослых старше 18 лет. Мы также разрешим регистрацию пациентов с ювенильным дерматомиозитом (ЮДМ) (считающихся страдающими СД) старше 18 лет, которые в остальном соответствуют критериям включения, изложенным ниже.
2. Субъекты должны либо иметь классическую сыпь (сыпи) СД (гелиотроп, симптом Готтрона или папулы Готтрона), иметь одно из аутоантител, связанных с миозитом (например, анти-синтетаза, анти-сигнальная распознающая частица (анти-SRP), анти-Mi-2, анти-PM-Scl, промежуточный фактор транскрипции 1-γ (анти-TIF1-γ и т. д.), или иметь согласованный диагноз PM судейской комиссией из 3 человек, состоящей из ревматолога, невролога и нервно-мышечного патолога.
3. Определены пациенты с рефрактерным миозитом (см. раздел 3.1.1). как неэффективный (или считающийся непереносимым) адекватный курс глюкокортикоидов или неэффективный курс глюкокортикоидов и по крайней мере одного другого иммунодепрессанта (ИС) или иммуномодулирующего агента (например, метотрексат, азатиоприн, циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил, циклофосфамид, внутривенный иммуноглобулин (IVIg), агенты против фактора некроза опухоли (анти-ФНО) и ритуксимаб).
4. Субъекты с оценкой мышечной массы (MMT-8) ≤ 66 (см. Приложение B) также должны иметь как минимум 2 других показателя основного набора, соответствующие критериям, перечисленным ниже.
5. Субъекты с оценкой MMT-8> 66 должны иметь как минимум 3 других основных набора показателей, соответствующих критериям, перечисленным ниже, и общую внемышечную визуальную аналоговую оценку (ВАШ) по инструменту оценки активности заболевания миозитом (MDAAT) ≥ 5 см по 10-сантиметровой шкале. .

6. Критерии для основных показателей для включения в исследование:

   1. Глобальная ВАШ пациента с минимальным значением 2,0 см по шкале 10 см.
   2. MD глобальная ВАШ с минимальным значением 2,0 см по шкале 10 см.
   3. Индекс инвалидности по опроснику оценки состояния здоровья (HAQ) с минимальным значением 0,25.
   4. Повышение хотя бы одного из мышечных ферментов (креатинкиназы (КК), аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинтрансаминазы (АЛТ), альдолазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) на минимальном уровне в 1,3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) .
   5. Общая оценка активности внемышечного заболевания с минимальным значением 1,0 см по 10-сантиметровой шкале ВАШ в Инструменте оценки активности заболевания миозитом (MDAAT).

7. При приеме преднизолона доза должна быть стабильной в течение 4 недель до визита для скрининга. Снижение дозы преднизона будет разрешено только после того, как субъект соответствует определению улучшения (DOI) или если возникают проблемы с безопасностью / токсичностью.

   1. Снижение дозы преднизолона: дозу преднизолона следует поддерживать на постоянном уровне без снижения или эскалации (за исключением случаев серьезного нежелательного явления или обострения заболевания) до тех пор, пока субъект не достигнет DOI. Затем можно начать постепенное снижение дозы преднизолона по схеме, приблизительно равной 20-25% снижения существующей дозы каждые 4 недели на основании клинической оценки исследователя клинического учреждения. Снижение дозы преднизолона в соответствии с вышеупомянутыми рекомендациями может быть начато в любое время, если: (а) пациент достигает DOI или (б) существуют осложнения или обстоятельства, которые, по мнению исследователя клинического центра, требуют снижения дозы кортикостероидов.
   2. Преднизолон при включении: также рекомендуется, чтобы пациенты принимали менее 1 мг/кг/день преднизолона при включении в исследование.
   3. Дозировка преднизолона во время обострения: если, по мнению исследователя клинического участка, имеются осложнения или ухудшение заболевания, требующие увеличения дозы преднизолона, следует рассмотреть наименьшее разумное увеличение.

8. Если прием иммуносупрессивного (ИС) агента был прекращен до визита для скрининга, может быть отмывание, как указано ниже, или индивидуально в зависимости от лечащего врача пациента:

   1. 4-недельный вымывание метотрексата
   2. 8-недельный вымывание для любого другого агента IS (например, азатиоприн, циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил)
   3. Вымывание лефлуномида, внутривенного иммуноглобулина или циклофосфамида в течение 3 месяцев
   4. 6-месячный период вымывания ритуксимаба
   5. 8-недельный период вымывания инфликсимаба или адалимумаба
   6. 2-недельный вымывание этанерцепта
   7. 1 неделя вымывания для Анакинры
9. Если агент IS продолжается, доза должна оставаться стабильной в течение 4 недель до регистрации и, по крайней мере, до тех пор, пока не будет достигнут DOI или если не возникнут проблемы с безопасностью / токсичностью. Разрешенные сопутствующие препараты для ИС включают метотрексат, азатиоприн, циклоспорин, микофенолата мофетил и такролимус. IVIg также будет разрешен в качестве иммуномодулирующего средства. Тщательный мониторинг безопасности пациентов вместе с рекомендациями Американского колледжа ревматологов (ACR) по мониторингу этих препаратов будет применяться, если эти лабораторные исследования по мониторингу токсичности еще не оцениваются в рамках этого исследования. Не допускаются сопутствующие биологические препараты (ритуксимаб, анти-ФНО, абатацепт), а также циклофосфамид или тофацитиниб в качестве сопутствующих иммунодепрессантов. Исследователи обязательно оценят и классифицируют нежелательные явления как вторичные по отношению к любому исследуемому препарату, а также к любому сопутствующему иммунодепрессанту(ам). То есть должна быть атрибуция нежелательного явления (НЯ) соответствующему агенту.
10. Нормальная функция органов, за исключением отклонений от нормы из-за исследуемого заболевания.
11. Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование приемлемого метода контроля над рождаемостью во время лечения и в течение двенадцати месяцев после завершения лечения.
12. Субъект предоставил письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

Пациент будет исключен, если выполняется любой из следующих критериев:

1. Субъекты в возрасте до 18 лет.
2. Тяжелое повреждение мышц определяется как оценка общего повреждения мышц > 5 по 10-сантиметровой шкале ВАШ индекса повреждения мышц (MDI).
3. Доказательства активного злокачественного заболевания, злокачественных новообразований, диагностированных в течение предшествующих 5 лет (включая гематологические злокачественные новообразования и солидные опухоли, за исключением базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки, которые были иссечены и вылечены), или диагностированного рака молочной железы в течение предшествующих 10 лет, если только они не связаны с расследуемым основным заболеванием.
4. Известное активное течение или история рецидивирующих бактериальных, вирусных, грибковых, микобактериальных или других инфекций (включая, помимо прочего, туберкулез и атипичные микобактериальные заболевания, гепатиты В и С и опоясывающий герпес, но исключая грибковые инфекции ногтевых лож).
5. Любой серьезный эпизод инфекции, требующий госпитализации или лечения внутривенными антибиотиками в течение 4 недель после скрининга или пероральными антибиотиками в течение 2 недель до скрининга.
6. Активный туберкулез (ТБ), требующий лечения в течение предшествующих 3 лет. Пациенты должны пройти скрининг на латентный ТБ и, в случае положительного результата, получить лечение в соответствии с местными практическими рекомендациями до начала ТЦЗ. Допускаются больные, пролеченные по поводу туберкулеза без рецидива в течение 3 лет.
7. Первичный или вторичный иммунодефицит (в анамнезе или в настоящее время), если он не связан с исследуемым первичным заболеванием.
8. Беременные женщины или кормящие (кормящие грудью) матери.
9. Пациентки с репродуктивным потенциалом, не желающие использовать эффективный метод контрацепции.
10. История злоупотребления алкоголем, наркотиками или химическими веществами в течение 1 года до скрининга или любого медицинского состояния, физического или психологического состояния, которое, по мнению PI, не позволит субъекту безопасно завершить исследование.
11. Начало программы упражнений для укрепления мышц в течение 4 недель после скринингового визита или начало программы упражнений для укрепления мышц во время исследования.
12. Обширное хирургическое вмешательство (включая операции на суставах) в течение 8 недель до скрининга или запланированное серьезное хирургическое вмешательство в течение 6 месяцев после рандомизации.
13. Лечение любым исследуемым препаратом в течение 4 недель (или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше) после скрининга.
14. Предшествующее лечение следующими клеточно-истощающими терапиями, включая исследуемые агенты или одобренные терапии: CAMPATH, кластер дифференцировки 4 (анти-CD4), кластер дифференцировочного антигена 5 (анти-CD5) и анти-CD3.
15. Иммунизация живой/аттенуированной вакциной в течение 4 недель до исходного уровня.
16. Предшествующее лечение тоцилизумабом (TCZ).
17. История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на человеческие, гуманизированные или мышиные моноклональные антитела.
18. Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания сердечно-сосудистой системы, нервной системы, легких (включая обструктивную болезнь легких), почек, печени, эндокринной системы (включая неконтролируемый сахарный диабет) или желудочно-кишечного тракта (включая осложненный дивертикулит, язвенный колит или болезнь Крона).
19. Пациенты с отсутствием периферического венозного доступа.
20. Масса тела > 150 кг.

21. Аномальные лабораторные значения, указанные ниже:

    1. Креатинин сыворотки > 1,6 мг/дл у пациентов женского пола и > 1,9 мг/дл у пациентов мужского пола. Пациенты с значениями креатинина в сыворотке крови, превышающими допустимые пределы, могут быть допущены к участию в исследовании, если их расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >30.
    2. Количество тромбоцитов < (100 000/мм3); гемоглобин < 8,5 г/дл и количество лейкоцитов < 3000/мм3; Абсолютное количество нейтрофилов < 2,0 x 109/л (2000/мм3); Абсолютное количество лимфоцитов < 0,5 x 109/л (500/мм3)
22. Положительный поверхностный антиген гепатита В или антитело гепатита С