Tocilizumab i behandling av refraktær polymyositt og dermatomyositt (TIM)

Inklusjonskriterier:

Pasienter vil bli inkludert i studien basert på følgende kriterier:

1. Definitiv eller sannsynlig polymyositt (PM) eller dermatomyositt (DM) etter kriteriene til Bohan og Peter (som modifisert av IMACS) hos voksne over 18 år. Vi vil også tillate registrering av pasienter med juvenil dermatomyositt (JDM) (som anses å ha DM) over 18 år som ellers oppfyller inklusjonskriteriene angitt nedenfor.
2. Pasienter må enten ha det eller de klassiske utslettet av DM (heliotrop, Gottron-tegn eller Gottron-papuler), ha en av de myositt-assosierte autoantistoffene (f.eks. anti-syntetase, anti-signalgjenkjenningspartikkel (anti-SRP), anti-Mi-2, anti-PM-Scl, transkripsjonsintermediær faktor 1-γ (anti TIF1-γ etc.), eller få avtalt diagnosen PM av en 3-medlemmers Bedømmelseskomité bestående av revmatolog, nevrolog og nevromuskulær patolog.
3. Refraktær myosittpasienter er definert (se avsnitt 3.1.1) som å ha sviktet (eller ansett som intolerant overfor) en adekvat kur av glukokortikoider eller å ha sviktet glukokortikoider og minst ett annet immunsuppressivt (IS) eller immunmodulerende middel (f.eks. metotreksat, azatioprin, cyklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil, cyklofosfamid, intravenøst ​​immunoglobulin (IVIg), midler mot tumornekrosefaktor (anti-TNF) og rituximab).
4. Forsøkspersoner med en manuell muskelscore (MMT-8) score ≤ 66 (se vedlegg B) må også ha minst 2 andre kjernesettmål som oppfyller kriteriene listet opp nedenfor.
5. Forsøkspersoner med en MMT-8-score > 66 må ha minst 3 andre kjernesettmål som oppfyller kriteriene nedenfor og en global ekstramuskulær visuell analog-score (VAS) på Myositis Disease Activity Assessment Tool (MDAAT) ≥ 5 cm på en 10 cm-skala .

6. Kriterier for kjernesett tiltak for studiestart:

   1. Pasientens globale VAS med en minimumsverdi på 2,0 cm på en 10 cm skala.
   2. MD global VAS med en minimumsverdi på 2,0 cm på en 10 cm skala.
   3. Health Assessment Questionnaire (HAQ) funksjonshemmingsindeks med en minimumsverdi på 0,25
   4. Forhøyelse av minst ett av muskelenzymene (kreatinkinase (CK), aspartataminotransferase (AST), alanintransaminase (ALT), aldolase, laktatdehydrogenase (LDH) ved et minimumsnivå på 1,3 ganger øvre normalgrense (ULN) .
   5. Global ekstramuskulær sykdomsaktivitetsscore med en minimumsverdi på 1,0 cm på en 10 cm VAS-skala på Myositis Disease Activity Assessment Tool (MDAAT).

7. Ved behandling med prednison må dosen være stabil i 4 uker før screeningbesøket. Nedtrapping av prednisondosen vil kun være tillatt etter at forsøkspersonen oppfyller definisjonen av forbedring (DOI) eller hvis sikkerhets-/toksisitetsproblemer oppstår.

   1. Prednisonnedtrapping: Prednison bør holdes konstant uten nedtrapping eller eskalering (med mindre det er en alvorlig bivirkning eller sykdomsutbrudd) inntil forsøkspersonen har oppnådd DOI. Deretter kan nedtrapping av prednison starte ved å bruke en tidsplan som tilnærmer en 20-25 % nedtrapping av den eksisterende dosen hver 4. uke basert på den kliniske vurderingen fra den kliniske utrederen. Prednisonnedtrapping ved bruk av de nevnte retningslinjene kan påbegynnes når som helst hvis: (a) pasienten oppnår DOI eller (b) det er komplikasjoner eller omstendigheter som, etter den kliniske utrederens oppfatning, nødvendiggjør nedtrapping av kortikosteroider.
   2. Prednison ved start: Det anbefales også at pasienter får mindre enn 1 mg/kg/dag med prednison ved start i studien.
   3. Prednisondosering under oppblussing: Hvis det etter den kliniske undersøkelsesstedets oppfatning er komplikasjoner eller forverring av sykdommen som nødvendiggjør en økning i prednisondosen, bør den minste rimelige økningen vurderes.

8. Hvis et immunsuppressivt middel (IS) ble seponert før screeningbesøket, kan det være en utvasking som angitt nedenfor eller individualisert i henhold til pasientens behandlende lege:

   1. 4 ukers utvasking for metotreksat
   2. 8 ukers utvasking for andre IS-agenter (f.eks. azatioprin, cyklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil)
   3. 3 måneders utvasking for leflunomid, IVIg eller cyklofosfamid
   4. 6 måneders utvasking for rituximab
   5. 8 ukers utvasking for infliximab eller adalimumab
   6. 2 ukers utvasking for etanercept
   7. 1 uke utvasking for anakinra
9. Hvis et IS-middel fortsettes, må dosen forbli stabil i 4 uker før registrering og minst inntil DOI er oppfylt eller hvis sikkerhets-/toksisitetsproblemer oppstår. Samtidig tillatte IS-medisiner inkluderer metotreksat, azatioprin, ciklosporin, mykofenolatmofetil og takrolimus. IVIg vil også være tillatt som et immunmodulerende middel. Nøye pasientsikkerhetsovervåking sammen med American College of Rheumatology (ACR) retningslinjer for overvåking av disse medikamentene vil bli brukt hvis disse toksisitetsovervåkende laboratoriestudiene ikke allerede blir vurdert som en del av denne studien. Ingen samtidige biologiske midler er tillatt (rituximab, anti-TNF, abatacept) samt cyklofosfamid eller tofacitinib som samtidig immunsuppressive midler. Etterforskere vil være sikre på å vurdere og klassifisere uønskede hendelser som sekundære til enten studiemedikamentet så vel som eventuelle samtidige immunsuppressive midler. Det vil si at bivirkningen (AE) skal tilskrives det aktuelle middelet.
10. Normal organfunksjon, bortsett fra hvis unormalt på grunn av sykdommen som undersøkes
11. Menn og kvinner med reproduksjonspotensial må godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode under behandlingen og i tolv måneder etter fullført behandling.
12. Forsøkspersonen har gitt skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

En pasient vil bli ekskludert hvis noen av følgende kriterier er oppfylt:

1. Emner under 18 år.
2. Alvorlig muskelskade definert som en global muskelskadescore >5 på en 10 cm VAS-skala på Muscle Damage Index (MDI).
3. Bevis for aktiv malign sykdom, maligniteter diagnostisert i løpet av de siste 5 årene (inkludert hematologiske maligniteter og solide svulster, unntatt basal- og plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ av livmorhalsen som er skåret ut og kurert), eller diagnostisert brystkreft innen de foregående 10 årene med mindre relatert til primær sykdom som er under utredning.
4. Kjent aktiv nåværende eller historie med tilbakevendende bakterielle, virale, sopp-, mykobakterielle eller andre infeksjoner (inkludert, men ikke begrenset til, tuberkulose og atypisk mykobakteriell sykdom, hepatitt B og C, og herpes zoster, men unntatt soppinfeksjoner i neglesenger).
5. Enhver større infeksjonsepisode som krever sykehusinnleggelse eller behandling med IV-antibiotika innen 4 uker etter screening eller orale antibiotika innen 2 uker før screening.
6. Aktiv tuberkulose (TB) som krever behandling innen de siste 3 årene. Pasienter bør screenes for latent TB og, hvis positiv, behandles i henhold til lokale retningslinjer før TCZ starter. Pasienter behandlet for tuberkulose uten tilbakefall på 3 år er tillatt.
7. Primær eller sekundær immunsvikt (historie med eller for øyeblikket aktiv) med mindre relatert til primær sykdom under utredning.
8. Gravide kvinner eller ammende (ammende) mødre.
9. Pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.
10. Historie om alkohol-, narkotika- eller kjemisk misbruk innen 1 år før screening eller enhver medisinsk tilstand eller fysisk eller psykologisk tilstand som PI mener ikke ville tillate forsøkspersonen å fullføre studien trygt.
11. Igangsetting av et treningsprogram for muskelstyrking innen 4 uker etter screeningbesøket eller igangsetting av et muskelstyrkende treningsprogram under studiet.
12. Større operasjon (inkludert leddkirurgi) innen 8 uker før screening eller planlagt større operasjon innen 6 måneder etter randomisering.
13. Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 4 uker (eller 5 halveringstider av undersøkelseslegemidlet, avhengig av hva som er lengst) etter screening.
14. Tidligere behandling med følgende celledepletende terapier, inkludert undersøkelsesmidler eller godkjente terapier: CAMPATH, klynge av differensiering 4 (anti-CD4), klynge av differensieringsantigen 5 (anti-CD5) og anti-CD3.
15. Vaksinasjon med en levende/svekket vaksine innen 4 uker før baseline.
16. Tidligere behandling med tocilizumab (TCZ).
17. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humane, humaniserte eller murine monoklonale antistoffer.
18. Bevis på alvorlig ukontrollert samtidig kardiovaskulær sykdom, nervesystem, lunge (inkludert obstruktiv lungesykdom), nyre, lever, endokrin (inkludert ukontrollert diabetes mellitus) eller gastrointestinal sykdom (inkludert komplisert divertikulitt, ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom).
19. Pasienter med manglende perifer venøs tilgang.
20. Kroppsvekt > 150 kg.

21. Unormale laboratorieverdier angitt nedenfor:

    1. Serumkreatinin > 1,6 mg/dL hos kvinnelige pasienter og > 1,9 mg/dL hos mannlige pasienter. Pasienter med serumkreatininverdier som overskrider grensene kan være kvalifisert for studien hvis deres estimerte glomerulære filtrasjonshastigheter (GFR) er >30.
    2. Blodplateantall < (100 000/mm3); hemoglobin < 8,5 g/dl og antall hvite blodlegemer (WBC) < 3000/mm3; Absolutt nøytrofiltall < 2,0 x 109/L (2000/mm3); Absolutt antall lymfocytter < 0,5 x 109/L (500/mm3)
22. Positivt hepatitt B overflateantigen eller hepatitt C antistoff