Tocilizumab vid behandling av refraktär polymyosit och dermatomyosit (TIM)

Inklusionskriterier:

Patienter kommer att inkluderas i prövningen baserat på följande kriterier:

1. Definitiv eller trolig polymyosit (PM) eller dermatomyosit (DM) enligt kriterierna för Bohan och Peter (som modifierad av IMACS) hos vuxna över 18 år. Vi kommer också att tillåta inskrivning av patienter med juvenil dermatomyosit (JDM) (som anses ha DM) över 18 år som annars uppfyller inklusionskriterierna nedan.
2. Försökspersoner måste antingen ha de klassiska utslagen av DM (heliotrop, Gottron-tecken eller Gottron-papuler), ha en av de myositassocierade autoantikropparna (t.ex. anti-syntetas, anti-signaligenkänningspartikel (anti-SRP), anti-Mi-2, anti-PM-Scl, transkriptionsintermediär faktor 1-γ (anti TIF1-γ etc.), eller få diagnosen PM överenskommen av en 3-ledamot Bedömningskommitté bestående av reumatolog, neurolog och neuromuskulär patolog.
3. Patienter med refraktär myosit definieras (se avsnitt 3.1.1) som att ha misslyckats (eller anses vara intolerant mot) en adekvat kur av glukokortikoider eller att ha misslyckats med glukokortikoider och minst ett annat immunsuppressivt (IS) eller immunmodulerande medel (t.ex. metotrexat, azatioprin, cyklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil, cyklofosfamid, intravenöst immunglobulin (IVIg), medel mot tumörnekrosfaktor (anti-TNF) och rituximab).
4. Försökspersoner med en manuell muskelpoäng (MMT-8) poäng ≤ 66 (se bilaga B) måste också ha minst 2 andra kärnuppsättningsmått som uppfyller kriterierna nedan.
5. Försökspersoner med en MMT-8-poäng > 66 måste ha minst 3 andra kärnuppsättningsmått som uppfyller kriterierna nedan och en global extramuscular visual analog score (VAS)-poäng på Myosit Disease Activity Assessment Tool (MDAAT) ≥ 5 cm på en 10 cm-skala .

6. Kriterier för kärnuppsättningsmått för studiestart:

   1. Patient globalt VAS med ett minsta värde på 2,0 cm på en 10 cm skala.
   2. MD global VAS med ett minimivärde på 2,0 cm på en 10 cm skala.
   3. Health Assessment Questionnaire (HAQ) funktionshinderindex med ett lägsta värde på 0,25
   4. Förhöjning av minst ett av muskelenzymerna (kreatinkinas (CK), aspartataminotransferas (AST), alanintransaminas (ALT), aldolas, laktatdehydrogenas (LDH) vid en miniminivå av 1,3 gånger den övre normalgränsen (ULN) .
   5. Globalt resultat för extramuskulär sjukdomsaktivitet med ett minimivärde på 1,0 cm på en 10 cm VAS-skala på Myosit Disease Activity Assessment Tool (MDAAT).

7. Vid behandling med prednison måste dosen vara stabil i 4 veckor före screeningbesöket. Nedtrappning av prednisondosen kommer endast att tillåtas efter att patienten uppfyller definitionen av förbättring (DOI) eller om säkerhets-/toxicitetsproblem uppstår.

   1. Prednisonnedtrappning: Prednison ska hållas konstant utan nedtrappning eller eskalering (såvida det inte finns en allvarlig biverkning eller sjukdomsutbrott) tills patienten har uppnått DOI. Därefter kan nedtrappning av prednison påbörjas med ett schema som ungefärligen minskar med 20-25 % av den befintliga dosen var 4:e vecka baserat på den kliniska bedömningen av den kliniska utredaren. Prednisonnedtrappning med användning av ovannämnda riktlinjer kan påbörjas när som helst om: (a) patienten uppnår DOI eller (b) det finns komplikationer eller omständigheter som, enligt utredarens åsikt, kräver nedtrappning av kortikosteroider.
   2. Prednison vid inträde: Det rekommenderas också att patienter får mindre än 1 mg/kg/dag av prednison vid studiestart.
   3. Prednisondosering under flare: Om det enligt den kliniska utredarens åsikt finns komplikationer eller försämring av sjukdomen som kräver en ökning av prednisondosen, bör den minsta rimliga ökningen övervägas.

8. Om ett immunsuppressivt medel (IS) avbröts före screeningbesöket kan det ske en tvättning enligt nedan eller individualiserad enligt patientens behandlande läkare:

   1. 4 veckors tvättning för metotrexat
   2. 8 veckors tvättning för någon annan IS-agent (t.ex. azatioprin, ciklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil)
   3. 3 månaders tvättning för leflunomid, IVIg eller cyklofosfamid
   4. 6 månaders tvättning för rituximab
   5. 8 veckors tvättning för infliximab eller adalimumab
   6. 2 veckors tvättning för etanercept
   7. 1 veckas tvättning för anakinra
9. Om ett IS-medel fortsätter, måste dosen förbli stabil i 4 veckor före inskrivning och åtminstone tills DOI uppfylls eller om säkerhets-/toxicitetsproblem uppstår. Samtidiga IS-mediciner som är tillåtna inkluderar metotrexat, azatioprin, ciklosporin, mykofenolatmofetil och takrolimus. IVIg kommer också att tillåtas som ett immunmodulerande medel. Noggrann patientsäkerhetsövervakning tillsammans med American College of Rheumatology (ACR) riktlinjer för övervakning av dessa mediciner kommer att användas om dessa toxicitetsövervakningslaboratoriumstudier inte redan utvärderas som en del av denna studie. Inga samtidiga biologiska medel (rituximab, anti-TNF, abatacept) samt cyklofosfamid eller tofacitinib är tillåtna som samtidiga immunsuppressiva medel. Utredarna kommer att vara säkra på att bedöma och klassificera biverkningar som sekundära till antingen studieläkemedlet såväl som eventuella samtidiga immunsuppressiva medel. Det vill säga att biverkningen (AE) ska tillskrivas lämpligt medel.
10. Normal organfunktion, utom om det är onormalt på grund av den undersökta sjukdomen
11. Män och kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod under behandlingen och i tolv månader efter avslutad behandling.
12. Försökspersonen har lämnat skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

En patient kommer att exkluderas om något av följande kriterier uppfylls:

1. Ämnen under 18 år.
2. Allvarlig muskelskada definierad som en global muskelskadapoäng >5 på en 10 cm VAS-skala på Muscle Damage Index (MDI).
3. Bevis på aktiv malign sjukdom, maligniteter diagnostiserade under de senaste 5 åren (inklusive hematologiska maligniteter och solida tumörer, förutom basal- och skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen som har skurits ut och botats), eller diagnostiserad bröstcancer inom de föregående 10 åren såvida det inte är relaterat till primärsjukdom som undersöks.
4. Känd aktiv pågående eller historia av återkommande bakteriella, virus-, svamp-, mykobakteriella eller andra infektioner (inklusive men inte begränsat till tuberkulos och atypisk mykobakteriell sjukdom, Hepatit B och C, och herpes zoster, men exklusive svampinfektioner i nagelbäddar).
5. Varje större episod av infektion som kräver sjukhusvistelse eller behandling med IV-antibiotika inom 4 veckor efter screening eller orala antibiotika inom 2 veckor före screening.
6. Aktiv tuberkulos (TB) som kräver behandling under de senaste 3 åren. Patienter bör screenas för latent TB och, om positiv, behandlas enligt lokala riktlinjer innan TCZ påbörjas. Patienter som behandlas för tuberkulos utan återfall på 3 år är tillåtna.
7. Primär eller sekundär immunbrist (historia av eller för närvarande aktiv) såvida den inte är relaterad till primär sjukdom som undersöks.
8. Gravida kvinnor eller ammande (ammande) mödrar.
9. Patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda en effektiv preventivmetod.
10. Historik av alkohol-, drog- eller kemikaliemissbruk inom 1 år före screening eller något medicinskt tillstånd eller fysiskt eller psykiskt tillstånd som PI anser inte skulle tillåta försökspersonen att på ett säkert sätt slutföra studien.
11. Inledning av ett träningsprogram för muskelstärkning inom 4 veckor efter screeningbesöket eller påbörjande av ett muskelstärkande träningsprogram under studien.
12. Stor operation (inklusive ledkirurgi) inom 8 veckor före screening eller planerad större operation inom 6 månader efter randomisering.
13. Behandling med valfritt prövningsmedel inom 4 veckor (eller 5 halveringstider av prövningsläkemedlet, beroende på vilken som är längre) efter screening.
14. Tidigare behandling med följande cellutarmande terapier, inklusive undersökningsmedel eller godkända terapier: CAMPATH, kluster av differentiering 4 (anti-CD4), kluster av differentieringsantigen 5 (anti-CD5) och anti-CD3.
15. Immunisering med ett levande/försvagat vaccin inom 4 veckor före baslinjen.
16. Tidigare behandling med tocilizumab (TCZ).
17. Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på humana, humaniserade eller murina monoklonala antikroppar.
18. Bevis på allvarlig okontrollerad samtidig kardiovaskulär sjukdom, nervsystemet, lung (inklusive obstruktiv lungsjukdom), njur-, lever-, endokrin (inklusive okontrollerad diabetes mellitus) eller gastrointestinala sjukdomar (inklusive komplicerad divertikulit, ulcerös kolit eller Crohns sjukdom).
19. Patienter med bristande perifer venös åtkomst.
20. Kroppsvikt > 150 kg.

21. Onormala laboratorievärden som anges nedan:

    1. Serumkreatinin > 1,6 mg/dL hos kvinnliga patienter och > 1,9 mg/dL hos manliga patienter. Patienter med serumkreatininvärden som överskrider gränsvärdena kan vara berättigade till studien om deras uppskattade glomerulära filtrationshastighet (GFR) är >30.
    2. Trombocytantal < (100 000/mm3); hemoglobin < 8,5 g/dl och antal vita blodkroppar (WBC) < 3000/mm3; Absolut neutrofilantal < 2,0 x 109/L (2000/mm3); Absolut antal lymfocyter < 0,5 x 109/L (500/mm3)
22. Positivt hepatit B ytantigen eller hepatit C antikropp