Паклитаксел и пембролизумаб в лечении пациентов с рефрактерным метастатическим уротелиальным раком

Критерии включения:

• Пациенты с диагнозом резистентный к платине метастатический уротелиальный рак, который поддается измерению на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.36 Платинорезистентное заболевание определяется как прогрессирующее заболевание на фоне терапии цисплатином или карбоплатином или в течение 12 месяцев до лечения препаратами платины (последняя доза).
• По крайней мере, 1 предшествующий режим химиотерапии, содержащий цисплатин или карбоплатин
• Пациент должен быть готов предоставить ткань из недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения. Вновь полученный определяется как образец, полученный за 6 месяцев (168 дней) до начала лечения в 1-й день. Архивные образцы могут быть использованы для субъектов, если они доступны.
• Состояние эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Адекватная функция органа, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 80 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл без трансфузионной зависимости
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или скорости клиренса креатинина [CrCl]) >= 35 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 X установленной ВГН
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN OR = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень
• Альбумин >= 2,5 мг/дл
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; субъекты детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный Институциональным контрольным советом (IRB) документ об информированном согласии

Критерий исключения:

• В настоящее время получает или проходил лечение исследуемым агентом или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после 1-го дня исследования.
• Противораковые моноклональные антитела (mAb) в течение 4 недель до 1-го дня исследования или те, кто не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

• Химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель до 1-го дня исследования или у тех, кто не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Предварительная терапия агентом против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), против лиганда запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или против лиганда запрограммированной гибели клеток 2 (PD-L2). Предшествующая терапия паклитакселом или доцетакселом
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу, любому из его вспомогательных веществ, паклитакселу или любому из его вспомогательных веществ.
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения
• Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Известный активный гепатит В (например, поверхностный антиген вируса гепатита В [HBsAg] реактивен) или гепатит С (например, обнаружена рибонуклеиновая кислота [РНК] вируса гепатита С [HCV] [качественный])

• Получили живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

  • Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются