Изучение цитолитической вирусоактивационной терапии (ЦВАТ) при рецидивирующей/метастатической карциноме носоглотки

1. Введение в исследуемое(ые) лечение(я) и другое(е) исследуемое(ые) лечение(я)

   1.1 Обзор гемцитабина Гемцитабин (29,29-дифтор-29-дезоксицитидин, dFdC), полученный из цитозинарабинозида (Ara-C), представляет собой аналог нуклеозида, используемый в качестве химиотерапевтического средства. Изначально он задумывался как противовирусный препарат, но доклинические испытания показали, что он убивает клетки лейкемии и ряд солидных опухолей in vitro. В клетке гемцитабин подвергается сложному внутриклеточному превращению в активные формы нуклеотидов гемцитабиндифосфата (dFdCDP) и трифосфата (dFdCTP), которые будут влиять на синтез ДНК. dFdCTP конкурирует с дезоксицитидинтрифосфатом (dCTP), а dFdCDP является мощным ингибитором рибонуклеозидредуктазы (1). Гемцитабин вводят внутривенно в дозах от 0,6 до 1,2 г. г/м^2 площади поверхности тела (2) и используется для лечения широкого спектра рака, включая рак легких, молочной железы, поджелудочной железы и мочевого пузыря (3).

   Токсический профиль гемцитабина был основным в системе кроветворения, особенно при нейтропении и тромбоцитопении (4). При лечении NPC гемцитабин был в центре внимания нескольких отчетов с интересными показателями OR в диапазоне 23-48% и медианой выживаемости без прогрессирования (PFS) от 3,6 до 5,1 месяцев (5). При комбинированной химиотерапии с цисплатином частота ОШ составляла от 42,7 до 73%, а медиана ВБП составляла от 5,6 до 10,6 месяцев (6). В сочетании с оксалиплатином показатель ОШ составил 56,1%, а медиана ВБП составила 9 месяцев (6). В сочетании с винорелбином частота ОШ составляла от 36 до 37,7%, а медиана ВБП составляла от 5,2 до 5,6 месяцев. При комбинации нескольких препаратов с карбоплатином, паклитакселом, 5-фторурацилом/лейковорином сообщалось о высокой частоте ОШ 86%, но со средним значением ВБП 8 месяцев (6). Тем не менее, эти испытания проводились небольшими сериями, и в них отсутствовали рандомизированные крупномасштабные испытания фазы III.

   1.2 Вальпроевая кислота (ВПК) Вальпроевая кислота (ВПК), короткоцепочечная жирная кислота с разветвленной цепью, широко используется в клинической практике в качестве противоэпилептического препарата и стабилизатора настроения, в первую очередь при лечении эпилепсии, биполярного расстройства и профилактики мигренозных головных болей ( 7). Противоэпилептические свойства VPA объясняются ингибированием транс-аминобутирата гамма-аминобутирата (ГАМК) и ионных каналов.

   VPA недавно был классифицирован среди ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), действующих непосредственно на уровне транскрипции генов, ингибируя деацетилирование гистонов и делая сайты транскрипции более доступными. Хроматин образован ДНК, упакованной в нуклеосомные структуры. Конденсированная форма хроматина (гетерохроматин) неактивна в отношении транскрипции, тогда как деконденсированная форма (эухроматин) соответствует активной форме. Ацетилирование гистонов приводит к релаксации нуклеосомной структуры, высвобождению ДНК и возможности транскрипции. Ингибирование гистоновых деацетилаз (HDAC) способствует образованию деконденсированного хроматина, тем самым способствуя экспрессии генов (7).

   Вальпроевая кислота (VPA) как ингибитор HDAC может целенаправленно воздействовать на классы I a, I b и II a HDAC (8). VPA также подавляет экспрессию белков, необходимых для поддержания хроматина: структурного поддержания хроматина (SMC), ДНК-метилтрансферазы-1 (DNMT1) и гетерохроматинового белка-1 (HP1) (9). Было показано, что VPA индуцирует метилирование гистона 3, что увеличивает транскрипционную активность (8). Был продемонстрирован некоторый противораковый эффект VPA, главным образом благодаря его ингибитору HDAC, в монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, включая миелоидные и лимфоидные злокачественные новообразования, рак молочной железы, рак предстательной железы и NPC (10–13). дисфункция нервной системы (ЦНС), гепатотоксичность и коагулопатия, включая тромбоцитопению и дисфункцию тромбоцитов (7).

   1.3 Ганцикловир (GCV) и валганцикловир (VGC) GCV был противовирусным средством, которое использовалось для лечения или профилактики цитомегаловирусной инфекции у реципиентов после трансплантации паренхиматозных органов или трансплантации костного мозга (14). GCV является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуанозина и может быть фосфорилирован до ганцикловиратрифосфата, конкурентного ингибитора включения дезоксигуанозинтрифосфата (dGTP) в ДНК и предпочтительно ингибирует вирусные ДНК-полимеразы в большей степени, чем клеточные ДНК-полимеразы, с помощью вирусной и клеточной киназы. Кроме того, трифосфат ганцикловира служит плохим субстратом для удлинения цепи, тем самым нарушая синтез вирусной ДНК вторым путем (15).

   VGC, пролекарство GCV на основе валилового эфира, имело высокую биодоступность при пероральном приеме, составляющую около 60%, с аналогичной эффективностью GCV при лечении цитомегаловирусной инфекции (16). Наиболее частыми побочными эффектами внутривенного введения GCV являются лихорадка и лейкопения (16).

   1.4 Комбинация GEM, VPA и GCV в лечении РНГ При злокачественных новообразованиях, связанных с ВЭБ, противовирусные препараты не оказывают прямого действия на раковые клетки, за исключением случаев, когда они используются в сочетании с эпигенетически активными агентами (17, 18). Недавно Wildeman и соавт. продемонстрировали некоторую эффективность, сочетая химиотерапию ГЭМ с VPA и GCV у пациентов с местнораспространенным/метастатическим НРП (13). В этой статье как GEM, так и VPA могли переводить EBV из латентной фазы в литическую фазу и имели синергетический эффект при совместном использовании. Дальнейшее добавление GCV в эту схему может подавить образование вирионов. Комбинированная терапия была протестирована у трех пациентов с местно-распространенным/метастатическим НРП и показала многообещающие результаты с регрессией опухоли/стабильностью на изображениях и мониторинге нагрузки ДНК EBV в плазме с небольшим количеством побочных эффектов. аль (19). Эти результаты побудили нас разработать более практичный режим в этом испытании.

2. Тестируемые продукты, дозировка и способ введения:

2.1. Схема химиотерапии: гемцитабин (инъекция Gemmis, 200 мг) (GEM, TTY) + вальпроевая кислота (депакин, желудочно-резистентная таблетка, 200 мг) (VPA, Sanofi) для активации вируса + валганцикловир (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Valcyte, 450 мг) ( VGC, Roche) для противовирусных препаратов

2.2. Дозировка GEM: 600~1250 мг/м^2, D1 и D8, внутривенно. VPA: 12,5 мг/кг/день D1~14, per os. VGC: (2~3) x 450 мг/день D9~15, per os.

1. Этот цикл лечения продолжительностью 28 дней будет повторяться максимум 6 раз. (Q4 нед/цикл, макс: 6 циклов)
2. Будут протестированы четыре дозы GEM в сочетании с фиксированной дозой VPA и VGC.
3. Обоснование семидневной продолжительности лечения VGC исходит из (A) 7-дневной продолжительности лечения валацикловиром опоясывающего герпеса у иммунокомпетентных пациентов (20) (B) перекрытия побочного эффекта миелосупрессии между GEM и VGC (13).
4. Эффективная химиотерапия с интенсивностью дозы (гемцитабин) необходима для этой схемы комбинирования трех препаратов (21), и это исследование будет начато с уровня дозы 0 (гемцитабин 800 мг/м^2).

2.3. Сопутствующее лечение

2.3.1 Разрешено: Сопутствующее лечение для облегчения симптомов, вызванных опухолью.

2.3.2 Запрещено:

1. Лучевая терапия, операция и другая химиотерапия для искоренения опухоли
2. Валганцикловир одновременно с имипенемом-циластатином может вызвать судороги; с зидовудином может привести к нейтропении; с пробенецидом повысит токсичность ганцикловира
3. Совместное применение вальпроата с амитриптилином/нортриптилином и варфарином необходимо при необходимости скорректировать.
4. Совместное применение валганцикловира с диданозином, микофенолата мофетилом и препаратами, подавляющими костный мозг (например, дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, аналоги нуклеозидов, гидроксимочевина) требует более серьезного контроля из-за их токсичности. может увеличиться
5. Все остальные препараты, запрещенные одновременно с вальпроевой кислотой, категорически запрещены.

3. Продолжительность лечения: этот 28-дневный цикл лечения будет повторяться максимум 6 раз. (Q4 нед/цикл, максимум: 6 циклов) Был использован стандартный план исследования 3 + 3 фазы I с повышением дозы (22). Каждой дозой должно было лечиться не менее трех поддающихся оценке пациентов. В соответствии с наибольшей токсичностью CTCAE v4.03 Grade и показаниями FDA для гемцитабина дозолимитирующая токсичность (DLT) этого исследования определялась в первом цикле лечения.

При отсутствии DLT пациентов включали в следующий уровень дозы. Если у 1 из трех пациентов был ДЛТ, когорта расширялась до шести пациентов. Если у ≥2 пациентов наблюдалась ДЛТ, максимальная переносимая доза (МПД) была превышена, и дальнейший набор пациентов с таким уровнем дозы прекращался. MTD определяли как самый высокий уровень дозы, при котором ≤1 из 6 пациентов испытал DLT. Только DLT, которые произошли во время первого цикла лечения, использовались для определения MTD.

4. Обследование пациента и повторная оценка: Лабораторные данные общего анализа крови (ОАК)/дифференциального анализа (ДК), креатинина, аланинаминотрансферазы (АЛТ) будут рутинно проверяться каждую неделю в течение первых 3 циклов лечения. Во время всех курсов лечения, если развивается нейтропения 4 степени или тромбоцитопения 4 степени, лабораторные исследования будут проверяться каждые 3 дня до тех пор, пока не восстановится исходный уровень до лечения. Около 70% пациентов с ответом и стабильностью могут быть включены в 4-й цикл лечения. Перед введением гемцитабина лабораторные данные будут проверены в обычном порядке. Количество копий ДНК ВЭБ в плазме будет контролироваться перед каждым курсом лечения. Системная переоценка будет проводиться после каждых трех циклов лечения. Повторная оценка, включая физикальное обследование, визуализирующие исследования, включая КТ/МРТ области головы и шеи, рентген грудной клетки, эхоабдоминальное эхо и сканирование опухоли всего тела с галлием, а также исследование крови, включая полный клинический анализ крови, биохимический профиль и копии ДНК EBV в плазме. число.