Studie av Cytolytic Viral Activation Therapy (CVAT) för återkommande/metastaserande nasofarynxkarcinom

1. Introduktion till utredningsbehandling(er) och annan(a) studiebehandling(er)

   1.1 Översikt av gemcitabin Gemcitabin (29,29-difluoro 29-deoxycytidin, dFdC) som utvecklades från cytosin arabinosid (Ara-C) är en nukleosidanalog som används som kemoterapi. Det var tänkt som ett antiviralt läkemedel i initiala, men prekliniska tester visade att det dödade leukemiceller och ett spektrum av solida tumörer in vitro. I cell genomgår gemcitabin komplex intracellulär omvandling till de aktiva formerna av nukleotiderna gemcitabin difosfat (dFdCDP) och trifosfat (dFdCTP) som kommer att påverka DNA-syntesen. dFdCTP konkurrerar med deoxycytidintrifosfat (dCTP) och dFdCDP är en potent hämmare av ribonukleosidreduktas (1). Gemcitabin administreras intravenöst med dosintervall från 0,6-1,2 g/m^2 kroppsyta (2), och har använts i ett brett spektrum av cancerbehandling inklusive lungor, bröst, bukspottkörtel och urinblåsa (3).

   Gemcitabins toxiska profil var viktig i det hematopoetiska systemet, särskilt neutropeni och trombocytopeni (4). Vid NPC-behandling hade gemcitabin varit i fokus i flera rapporter, med intressanta OR-frekvenser i intervallet 23-48 % och medianprogressionsfri överlevnad (PFS) på mellan 3,6 och 5,1 månader (5). I kombinationskemoterapi med cisplatin hade OR-frekvensen 42,7 till 73 % rapporterats och median-PFS var 5,6 till 10,6 månader (6). I kombination med oxaliplatin var OR-frekvensen 56,1 % och median-PFS var 9 månader (6). I kombination med vinorelbin hade OR-frekvensen 36 till 37,7 % rapporterats och median PFS var 5,2 till 5,6 månader. I kombination med flera läkemedel med karboplatin, paklitaxel, 5-Fluoro-Uracil/LeucoVorin hade hög OR-frekvens med 86 % rapporterats men med median PFS på 8 månader (6). Dessa försök gjordes fortfarande i små serier och saknade randomiserad storskalig fas III-studie.

   1.2 Valproinsyra (VPA) Valproinsyra (VPA), en grenad kortkedjig fettsyra, används i stor utsträckning kliniskt som ett antiepileptiskt läkemedel och en humörstabilisator, främst vid behandling av epilepsi, bipolär sjukdom och förebyggande av migränhuvudvärk ( 7). De antiepileptiska egenskaperna hos VPA har tillskrivits hämning av gammaaminobutyrat (GABA) transaminobutyrat och jonkanaler.

   VPA klassificerades nyligen bland histondeacetylas (HDAC)-hämmare, som verkar direkt på gentranskriptionsnivån genom att hämma histondeacetylering och göra transkriptionsställen mer tillgängliga. Kromatin bildas av DNA förpackat i nukleosomstrukturer. Den kondenserade formen av kromatin (heterokromatin) är inaktiv när det gäller transkription medan den dekondenserade formen (eukromatin) motsvarar en aktiv form. Histonacetyleringen leder till avslappning av nukleosomstrukturen, frigör DNA och tillåter transkription. Hämning av histondeacetylaser (HDAC) främjar dekondenserad kromatinbildning och främjar därigenom uttrycket av gener (7).

   Valproinsyra (VPA), som en HDAC-hämmare, kan specifikt rikta sig mot klass I a, I b och II a HDAC (8). VPA nedreglerar också uttrycket av proteiner som är väsentliga för kromatinunderhåll: Strukturellt underhåll av kromatin (SMC), DNA-metyltransferas-1 (DNMT1) och heterokromatinprotein-1 (HP1) (9). VPA hade visat sig inducera histon 3-metylering vilket skulle öka transkriptionsaktiviteten (8). VPA hade visats en viss anticancereffekt, betydande genom sin HDAC-hämmare, i enstaka medel eller i kombination med annan anticancermedicin inklusive myeloida och lymfoida maligniteter, bröstcancer, prostatacancer och NPC (10-13) Långvarig VPA-behandling kan orsaka central dysfunktion i nervsystemet (CNS), levertoxicitet och koagulopati inklusive trombocytopeni och blodplättsdysfunktion (7).

   1.3 Ganciklovir (GCV) och Valganciklovir (VGC) GCV var ett antiviralt medel som hade använts vid behandling eller profylax av cytomegalovirusinfektion hos mottagare av solida organtransplantationer eller benmärgstransplantation (14). GCV är en syntetisk analog av 2'-deoxi-guanosin och kan fosforyleras till ganciklovirtrifosfat, en kompetitiv hämmare av inkorporering av deoxyguanosintrifosfat (dGTP) i DNA och hämmar företrädesvis virala DNA-polymeraser mer än cellulära DNA-polymeraser, genom virala DNA-celler. Dessutom fungerar ganciklovirtrifosfat som ett dåligt substrat för kedjeförlängning och stör därigenom viral DNA-syntes på en andra väg (15).

   VGC, en valylesterprodrug av GCV, hade en hög oral biotillgänglighet på cirka 60 % med liknande effekt av GCV vid behandling av cytomegalovirusinfektion (16). Den vanligaste biverkningen av IV GCV är feber och leukopeni (16).

   1.4 Kombination av GEM, VPA och GCV i NPC-behandling Vid EBV-relaterad malignitet uppvisar antivirala läkemedel ingen direkt effekt på cancerceller förutom när de används i kombination med epigenetiskt aktiva medel (17, 18). Nyligen hade Wildeman et al visat viss effekt genom att kombinera kemoterapi av GEM med VPA och GCV för kontroll av lokalt avancerade/metastaserande NPC-patienter (13). I den här artikeln kunde både GEM och VPA skifta EBV från latent fas till lytisk fas och hade en synergisk effekt när de används i kombination. Ytterligare tillsats av GCV i denna regim kan undertrycka virionbildning. Kombinationsterapin hade testats på tre lokalt avancerade/metastaserande NPC-patienter som visade lovande resultat med tumörregressiv/stabil i bild och plasma EBV DNA-belastningsövervakning med få biverkningar Liknande hanterbara biverkningar av dessa tre läkemedel kombinerad behandling bevisades också av Stoker et al. al (19). Dessa resultat uppmuntrade oss att utveckla en mer praktisk regim i denna studie.

2. Testprodukter, dosering och administreringssätt:

2.1. Kemoterapiregim: Gemcitabin (Gemmis-injektion，200 mg) (GEM, TTY) + Valproinsyra (Depakine gastroresistent tablett，200 mg) (VPA, Sanofi) för viral aktivering + Valganciklovir (Valcyte filmdragerade tabletter，450 mg) ( VGC, Roche) för antiviral medicin

2.2. Dosering GEM: 600~1250 mg/m^2, D1 & D8, intravenöst. VPA: 12,5 mg/kg/dag D1~14, per os. VGC: (2~3) x 450 mg/dag D9~15, per os.

1. Denna behandlingscykel på 28 dagar kommer att upprepas maximalt 6 gånger. (Q4v/cykel, max: 6 cykler)
2. Fyra doser av GEM kombinerat med fasta doser av VPA och VGC kommer att testas
3. Bakgrunden till sju dagars behandlingslängd av VGC kommer från (A) 7 dagars behandlingstid för valacyclovir i herpes zoster hos immunkompetenta patienter (20) (B) överlappande biverkningar av myelosuppression mellan GEM och VGC(13).
4. Effektiv kemoterapi med dosintensitet (gemcitabin) är avgörande i denna tre kombinerade läkemedelsregim (21) och denna studie kommer att startas med dosnivå 0 (Gemcitabin 800 mg/m^2)

2.3. Samtidig behandling

2.3.1 Tillåten: Den relaterade behandlingen för att lindra symtom orsakade av tumör.

2.3.2 Förbjudet:

1. Strålbehandling, operation och annan kemoterapi för att utrota tumör
2. Valganciklovir samtidigt med imipenem-cilastatin kan resultera i kramper; med zidovudin kan leda till neutropeni; med Probenecid skulle öka toxiciteten för ganciklovir
3. Samtidig administrering av valproat med amitryptylin/nortryptylin och warfarin behöver justeras om nödvändigt
4. Samtidig administrering av valganciklovir med didanosin, mykofenolatmofetil och benmärgsdämpande läkemedel (t.ex. dapson, pentamidin, flucytosin, vinkristin, vinblastin, adriamycin, amfotericin B, nukleosidanaloger, hydroxiurea) skulle behöva övervakas mer allvarligt på grund av deras toxicitet. kan öka
5. Alla andra läkemedel förbjöd absolut samtidig administrering med valproinsyra

3. Behandlingens varaktighet: Denna behandlingscykel på 28 dagar kommer att upprepas maximalt 6 gånger. (Q4v/cykel, max: 6 cykler) En standard 3 + 3 fas I-dosupptrappningsstudiedesign användes (22). Minst tre utvärderbara patienter skulle behandlas vid varje dosnivå. Enligt Worst Toxicity CTCAE v4.03 Grade och FDA-indikation för gemcitabin, bestämdes den dosbegränsande toxiciteten (DLT) för denna studie i den första behandlingscykeln.

I frånvaro av DLT inkluderades patienterna i nästa dosnivå. Om 1 av tre patienter hade en DLT utökades kohorten till att omfatta sex patienter. Om ≥2 patienter upplevde DLT överskreds den maximala tolererade dosen (MTD) och ytterligare registrering av den dosnivån stoppades. MTD definierades som den högsta dosnivån vid vilken ≤1 av 6 patienter upplevde en DLT. Endast DLT som inträffade under den första behandlingscykeln användes för att bestämma MTD.

4. Patientundersökning och omvärdering: Laboratoriedata för fullständigt blodvärde (CBC)/differentiellt antal (DC), kreatinin, alaninaminotransferas (ALT) kommer att rutinkontrolleras varje vecka under de första 3 behandlingscyklerna. Under alla behandlingskurser, om grad 4 neutropeni eller grad 4 trombocytopeni attackerades, kommer laboratoriet att kontrolleras var tredje dag tills det återhämtat sig till baslinjen före behandlingen. Cirka 70% svarande och stabila fall kan registreras i den fjärde behandlingscykeln kommer att rutinkontrolleras laboratoriedata före administrering av gemcitabin. Antal EBV DNA-kopior i plasma kommer att övervakas före varje behandlingscykel. Systemisk omvärdering kommer att utföras efter var tredje behandlingscykel. Omvärdering inklusive fysisk undersökning, bildstudier inklusive CT/MRI för huvud- och nackområdet, lungröntgen, bukeko och gallium tumörskanning av hela kroppen och blodundersökning inklusive fullständigt CBC-antal, biokemisk profil och plasma EBV DNA-kopior siffra.