Citolítikus vírusaktivációs terápia (CVAT) vizsgálata visszatérő/metasztatikus orrgarat karcinóma esetén

1. Bevezetés a vizsgálati kezelés(ek)be és egyéb vizsgálati kezelés(ek)be

   1.1 A gemcitabin áttekintése A citozin-arabinozidból (Ara-C) kifejlesztett gemcitabin (29,29-difluor-29-dezoxicitidin, dFdC) egy kemoterápiaként használt nukleozid analóg. Kezdetben vírusellenes gyógyszernek szánták, de a preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy in vitro megölte a leukémiás sejteket és a szilárd daganatok spektrumát. A sejtben a gemcitabin komplex intracelluláris átalakuláson megy keresztül a gemcitabin-difoszfát (dFdCDP) és trifoszfát (dFdCTP) nukleotidok aktív formáivá, amelyek befolyásolják a DNS-szintézist. A dFdCTP verseng a dezoxicitidin-trifoszfáttal (dCTP), a dFdCDP pedig a ribonukleozid-reduktáz erős inhibitora (1). A gemcitabint intravénásan adják be, 0,6-1,2 dózistartományban. g/m^2 testfelület (2), és széles spektrumú rákkezelésben alkalmazták, beleértve a tüdő-, emlő-, hasnyálmirigy- és hólyagrák kezelését (3).

   A gemcitabin toxikus profilja jelentős volt a hematopoietikus rendszerben, különösen a neutropéniában és a thrombocytopeniában (4). Az NPC-kezelésben a gemcitabin állt több jelentés középpontjában, érdekes OR-aránya 23-48%, a progressziómentes túlélés (PFS) mediánja pedig 3,6 és 5,1 hónap között volt (5). A ciszplatinnal kombinált kemoterápia során az OR-arányt 42,7-73%-ról számolták be, és a medián PFS 5,6-10,6 hónap volt (6). Oxaliplatinnal kombinálva az OR-arány 56,1%, a medián PFS 9 hónap volt (6). Vinorelbinnel kombinálva 36-37,7%-os OR-arányt jelentettek, és a medián PFS 5,2-5,6 hónap volt. Több gyógyszer karboplatinnal, paklitaxellel, 5-fluor-uracillal/LeucoVorinnal kombinálva magas, 86%-os OR-arányt jelentettek, de a PFS mediánja 8 hónap volt (6). Mégis, ezeket a kísérleteket kis sorozatokban végezték, és nem voltak randomizált nagy léptékű III. fázisú vizsgálatok.

   1.2 Valproinsav (VPA) A valproinsavat (VPA), egy elágazó, rövid szénláncú zsírsavat, széles körben alkalmazzák a klinikai gyakorlatban epilepszia elleni gyógyszerként és hangulatstabilizálóként, elsősorban epilepszia, bipoláris zavar kezelésében és migrénes fejfájás megelőzésében. 7). A VPA antiepileptikus tulajdonságait a gamma-amino-butirát (GABA) transz-amino-butirát és az ioncsatornák gátlásának tulajdonítják.

   A VPA-t a közelmúltban a hiszton-dezacetiláz (HDAC) inhibitorok közé sorolták, amelyek közvetlenül a géntranszkripció szintjén hatnak azáltal, hogy gátolják a hiszton dezacetilációját és hozzáférhetőbbé teszik a transzkripciós helyeket. A kromatin nukleoszóma struktúrákba csomagolt DNS-ből áll. A kromatin kondenzált formája (heterokromatin) inaktív a transzkripció szempontjából, míg a dekondenzált forma (euchromatin) egy aktív formának felel meg. A hiszton acetiláció a nukleoszóma szerkezetének relaxációjához vezet, felszabadítja a DNS-t és lehetővé teszi a transzkripciót. A hiszton-dezacetilázok (HDAC) gátlása elősegíti a dekondenzált kromatin képződését, ezáltal elősegíti a gének expresszióját (7).

   A valproinsav (VPA), mint HDAC-inhibitor, kifejezetten az Ia, Ib és IIa osztályú HDAC-kra irányulhat (8). A VPA csökkenti a kromatin fenntartásához nélkülözhetetlen fehérjék expresszióját is: a kromatin szerkezeti fenntartása (SMC), a DNS-metil-transzferáz-1 (DNMT1) és a heterokromatin-fehérje-1 (HP1) (9). Kimutatták, hogy a VPA hiszton-3 metilációt indukál, ami növeli a transzkripciós aktivitást (8). A VPA bizonyos rákellenes hatást mutatott ki, főként HDAC-gátlóján keresztül, önmagában vagy más rákellenes gyógyszerekkel kombinálva, beleértve a mieloid és limfoid rosszindulatú daganatokat, az emlőrákot, a prosztatarákot és az NPC-t (10-13). A hosszú távú VPA-kezelés központi szerepet játszhat idegrendszeri (CNS) diszfunkció, májtoxicitás és koagulopátia, beleértve a thrombocytopeniát és a vérlemezke diszfunkciót (7).

   1.3 Ganciklovir (GCV) és Valganciclovir (VGC) A GCV vírusellenes szer volt, amelyet szilárd szerv- vagy csontvelő-transzplantáción átesett betegek citomegalovírus-fertőzésének kezelésére vagy megelőzésére alkalmaztak (14). A GCV a 2'-dezoxi-guanozin szintetikus analógja, és ganciklovir-trifoszfáttá foszforilálható, amely a dezoxiguanozin-trifoszfát (dGTP) DNS-be történő beépülésének kompetitív gátlója, és vírusok és sejtek által előnyösebben gátolja a virális DNS-polimerázokat, mint a sejtes DNS-polimerázokat. Ezenkívül a ganciklovir-trifoszfát rossz szubsztrátként szolgál a lánc megnyúlásához, ezáltal egy második úton megzavarja a vírus DNS szintézisét (15).

   A VGC, a GCV valil-észter prodrugja magas, körülbelül 60%-os orális biohasznosulást mutatott, a GCV hasonló hatékonyságával a citomegalovírus fertőzés kezelésében (16). Az IV GCV leggyakoribb mellékhatása a láz és a leukopenia (16).

   1.4 GEM, VPA és GCV kombinációja az NPC kezelésben Az EBV-vel kapcsolatos rosszindulatú daganatokban az antivirális gyógyszereknek nincs közvetlen hatása a rákos sejtekre, kivéve, ha epigenetikailag aktív szerekkel kombinálják (17, 18). A közelmúltban Wildeman és munkatársai bizonyos hatékonyságot mutattak ki a GEM kemoterápiájának VPA-val és GCV-vel való kombinálásával a lokálisan előrehaladott/metasztatikus NPC-s betegek kontrolljában (13). Ebben a cikkben mind a GEM, mind a VPA képes eltolni az EBV-t a látens fázisból a litikus fázisba, és együttes használat esetén szinergikus hatást fejt ki. A GCV további hozzáadása ebben a kezelési rendben elnyomhatja a virion képződést. A kombinációs terápiát három lokálisan előrehaladott/metasztatikus NPC betegen tesztelték, ígéretes eredményeket mutatva a tumor visszafejlődésével/stabil kép és plazma EBV DNS terhelés monitorozásával, kevés mellékhatással. E három gyógyszeres kombinált kezelés hasonló kezelhető mellékhatásait Stoker és munkatársai is igazolták. al (19). Ezek az eredmények arra ösztönöztek bennünket, hogy gyakorlatiasabb kezelési rendet dolgozzunk ki ebben a kísérletben.

2. Teszttermékek, adagolás és beadási mód:

2.1. Kemoterápiás séma: Gemcitabine (Gemmis injekció, 200 mg) (GEM, TTY) + Valproinsav (Depakine gyomornedv-ellenálló tabletta, 200 mg) (VPA, Sanofi) a vírus aktiválására + Valganciclovir (Valcyte filmtabletta ， 450 mg) ( VGC, Roche) vírusellenes gyógyszerekhez

2.2. Adagolás GEM: 600-1250 mg/m^2, D1 és D8, intravénásan. VPA: 12,5 mg/kg/nap 1-14. nap, per os. VGC: (2–3) x 450 mg/nap 9–15. nap, per os.

1. Ezt a 28 napos kezelési ciklust legfeljebb 6 alkalommal kell megismételni. (Q4 hét/ciklus, max: 6 ciklus)
2. Négy adag GEM-et, fix dózisú VPA-val és VGC-vel kombinálva tesztelik
3. A VGC hét napos kezelési időtartamának indoklása abból adódik, hogy (A) 7 napos valacyclovir kezelési időtartam herpes zosterben immunkompetens betegekben (20) (B) a GEM és a VGC közötti myelosuppresszió átfedő mellékhatása (13).
4. A hatékony dózisintenzitású kemoterápia (gemcitabin) elengedhetetlen ebben a három kombinált gyógyszeres kezelési rendben (21), és ezt a vizsgálatot a 0-ás dózisszinttel kezdik (Gemcitabine 800 mg/m^2)

2.3. Egyidejű kezelés

2.3.1 Engedélyezett: A daganat okozta tünetek enyhítésére szolgáló kapcsolódó kezelés.

2.3.2 Tilos:

1. Sugárterápia, műtét és egyéb kemoterápia a daganat felszámolására
2. A Valganciclovir és az Imipenem-cilastatin egyidejű alkalmazása görcsöket okozhat; zidovudinnal együtt neutropeniát okozhat; A probenecid alkalmazása növelné a ganciklovir toxicitását
3. A valproát amitriptilin/nortriptilin és warfarin együttadását szükség esetén módosítani kell
4. A valganciklovir didanozinnal, mikofenolát-mofetil-lel és csontvelő-szuppresszív gyógyszerekkel (például dapson, pentamidin, flucitozin, vinkrisztin, vinblasztin, adriamicin, amfotericin B, nukleozid-analógok, hidroxi-karbamid) együttadása komolyabb toxicitást igényelne. növekedhet
5. Minden más gyógyszer a valproinsavval való együttadást teljesen tilos

3. A kezelés időtartama: Ezt a 28 napos kezelési ciklust legfeljebb 6 alkalommal kell megismételni. (Q4 hét/ciklus, max: 6 ciklus) Standard 3 + 3 fázisú I. dóziseszkalációs vizsgálati tervet alkalmaztak (22). Minden dózisszinten legalább három értékelhető beteget kellett kezelni. A legrosszabb toxicitású CTCAE v4.03 fokozat és a gemcitabin FDA javallata szerint ennek a vizsgálatnak a dóziskorlátozó toxicitását (DLT) az első kezelési ciklusban határozták meg.

DLT hiányában a betegeket a következő dózisszintbe vonták be. Ha három beteg közül egynél volt DLT, a kohorsz hat beteggel bővült. Ha 2 betegnél ≥2 tapasztalt DLT-t, a maximális tolerált dózist (MTD) túllépték, és az adott dózisszinten a további felvételt leállították. Az MTD-t úgy határozták meg, mint azt a legmagasabb dózisszintet, amelynél 6 betegből ≤1 tapasztalt DLT-t. Csak az első kezelési ciklus során előforduló DLT-t használtuk az MTD meghatározásához.

4. Beteg vizsgálata és újraértékelése: A teljes vérkép (CBC)/differenciálszám (DC), kreatinin, alanin aminotranszferáz (ALT) laboratóriumi adatait az első 3 kezelési ciklusban hetente rutinszerűen ellenőrizzük. Ha 4-es fokozatú neutropenia vagy 4-es fokozatú thrombocytopenia támadt, minden kezelési ciklus során a laboratóriumot 3 naponta ellenőrizni kell, amíg vissza nem áll a kezelés előtti kiindulási értékre. A 4. kezelési ciklusban a reagáló és stabil esetek körülbelül 70%-a szerepelhet, a laboratóriumi adatokat rutinszerűen ellenőrizni kell a gemcitabin beadása előtt. A plazma EBV DNS kópiáinak számát minden egyes kezelési ciklus előtt ellenőrizni kell. Minden három kezelési ciklus után szisztémás újraértékelést kell végezni. Újraértékelés, beleértve a fizikális vizsgálatot, képvizsgálatokat, beleértve a CT/MRI-t a fej és a nyak területén, a mellkas röntgen, a hasi echo és a Gallium teljes test daganatos vizsgálata, valamint vérvizsgálat, beleértve a teljes CBC-számot, biokémiai profilt és plazma EBV DNS-másolatot szám.