Факторы, влияющие на неудовлетворенность лечением у пациентов с хроническими запорами и СРК с запорами

Введение. Хронический запор (ХЗ) и синдром раздраженного кишечника с запором (СРК-З) — это два частично совпадающих состояния, при которых пациенты недовольны своей привычкой к опорожнению кишечника. У значительной части пациентов неудовлетворенность сохраняется после лечения первой линии эффективными слабительными средствами, такими как макрогол и бисакодил. Прукалоприд и линаклотид являются двумя относительно новыми препаратами, которые используются при этих состояниях. Прукалоприд — прокинетик, лицензированный для пациентов с РШМ, не отвечающих на стандартное лечение слабительными средствами. Линаклотид является агонистом гуанилатциклазы-C, который, как было показано, улучшает как боль в животе, так и работу кишечника у пациентов с СРК-C. Несмотря на эти новые методы лечения, постоянное количество пациентов остается неудовлетворенным, предполагая, что они жалуются на «рефрактерную» или «неизлечимую» форму запора.

И СРК-З, и ВК являются заболеваниями, определяемыми симптомами пациентов, а также отсутствием ответа на лечение. Оценка симптома запора пациентом (PAC-SYM) представляет собой утвержденный опросник для самоотчетов, способный оценить с течением времени как общую тяжесть запора, так и группу симптомов, характерных для этого состояния, и указать точку зрения пациента на расстройство. Однако возникли некоторые ограничения на эффективность этого вопросника, и недавно было продемонстрировано, что модифицированная версия PAC-SYM (M:PAC-SYM) является лучшим инструментом для оценки тяжести запоров у пациентов, набранных в специализированных центрах. Было показано, что изменение > 0,24 в балле M:PAC-SYM определяет, является ли ответ на лечение адекватным или нет, но то, как это изменение сохраняется в долгосрочной перспективе, еще не исследовано.

Несколько факторов могут влиять на отсутствие реакции на лечение. Характеристики стула, психологические изменения (соматизация), замедленный транзит толстой кишки и повышенное анальное давление в покое могут влиять на тяжесть запора, но относительная роль этих факторов до сих пор неизвестна. С другой стороны, частота стула, которая, как обычно считается, отражает запор, по-видимому, не играет большой роли.

Цели. Целью данного исследования будет проведение объединенного анализа нескольких проспективных исследований по оптимизации лечения N из 1 у пациентов с СРК-З и РШМ с целью: 1) определить, у скольких пациентов достигается устойчивое улучшение; 2) определить, какие факторы связаны с устойчивым улучшением; 3) оценить пригодность M:PAC-SYM для оптимизации лечения пациентов с РШМ или СРК-З. 4) оценить в лонгитюдном наблюдении естественное течение СРК-З и РХ, подвергнутых стандартизированному лечению.

Дизайн исследования: В это обсервационное многоцентровое национальное исследование будут включены все пациенты в возрасте от 18 до 80 лет с СРК-З и РШМ. Пациенты с вторичными причинами СС будут исключены. Диагноз РШМ и СРК-З будет установлен в соответствии с Римскими критериями III. Все пациенты должны пройти тщательное клиническое обследование, включая ректальное исследование с целью выявления как анатомических, так и функциональных дефектов. Пациентам, сообщившим о недостаточном потреблении пищевых волокон, будут даны диетические рекомендации и добавки с растворимыми волокнами. Основные принципы дефекации будут даны всем больным и, в частности, тем, у кого диссинергическое поведение при натуживании.

При зачислении будут регистрироваться следующие элементы: 1) демографические данные; 2) история болезни, включая беременность и аноректальные операции; 3) причины вторичных запоров (уровень ТТГ и кальция, УЗИ и колоноскопия при необходимости); 4) ректальное исследование (анальное давление в покое и расслабление лобково-прямой кишки при имитации опорожнения); 5) постоянная терапия; 6) «удовлетворенность» проводимой терапией (регистрируется по двум пунктам: 1-7 баллов по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и -7+7 по ВАШ; 7) M:PAC-SYM; 8) Соматизация (Краткая форма-12 (SF-12), включая 12 вопросов Контрольного перечня симптомов-90, пересмотренный (SCL-90-R), оценка соматизации); 9) качество жизни (SF36, валидированный вопросник, оценивающий восприятие пациентами функциональных нарушений по восьми подшкалам, которые дают две сводные шкалы, оценивающие воспринимаемое физическое и психическое здоровье); 10) время транзита через толстую кишку (учитывали по Metcalf et al., при отсутствии слабительных и сохранении обычной диеты). Пациенты будут принимать 20 рентгеноконтрастных маркеров в 9 часов каждого из трех последовательных дней, а рентген брюшной полости будет сделан в 9 часов четвертого дня. Время транзита по толстой кишке будет рассчитываться как количество оставшихся маркеров x 1,2; 11) анальное давление в состоянии покоя (анальное давление (мм рт. ст.) будет регистрироваться в состоянии покоя в течение десяти минут и измеряться как среднее значение за последние 30 секунд записи давления в канале с самым высоким давлением).

Зарегистрированные пациенты будут направлены на месячную терапию макроголом (17–34 мг в день) и, при необходимости, бисакодилом (5–10 мг в день) ± кишечная клизма. Будет поощряться оптимизация частоты приема слабительных и титрование дозы. В течение месяца пациенты будут заполнять ежедневный дневник с вопросами о дефекации (частота и консистенция стула), боли в животе, натуживании, неполной эвакуации и срочности. После месячной терапии (Т1) пациенты будут госпитализированы на амбулаторное лечение для контрольного визита и «удовлетворенности» проводимой терапией (фиксируется по двум пунктам: 1-7 баллов по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и -7 +7 баллов). VAS ) и M:PAC-SYM будут записаны.

Удовлетворенные пациенты (оценка удовлетворенности> 4) будут приглашены для продолжения той же терапии. Неудовлетворенные или частично удовлетворенные пациенты (оценка удовлетворенности ≤4) с диагнозом ВК будут направлены на месячную терапию прукалопридом 2 мг в сутки. Неудовлетворенные или частично удовлетворенные пациенты (оценка удовлетворенности ≤4) с диагнозом СРК-З будут направлены на месячную терапию линаклотидом 290 мкг в день. При необходимости пациентам с ВК и СРК-З разрешается принимать бисакодил (не более 2 таблеток в день по 5 мг) и отилония бромид (не более 2 таблеток в день по 40 мг). Как и в течение первого месяца терапии, пациенты будут заполнять ежедневный дневник с вопросами о характере стула (частота и консистенция стула по шкале Бристоль 1-7), боли в животе (0-10), натуживании, неполном опорожнении и императивных позывах. После месячной терапии состояние пациентов будет оцениваться так же, как и после первого контрольного визита (см. Т1). Пациенты будут повторять в течение одного месяца предыдущее лечение, если они удовлетворены, или будут переведены на другое лечение в течение одного месяца, которое будет повторяться, если они удовлетворены.

Статистический анализ Будет проведен объединенный анализ для всех пациентов, достигших устойчивого улучшения или не достигших этого улучшения после всех трех вариантов лечения. Клиническая и демографическая информация, а также результаты, о которых сообщают сами пациенты, будут извлечены из клинических карт и ежедневных дневников. Набор аналитических данных будет включать следующие переменные: социально-демографические (возраст, пол, образование, статус занятости); Клинический анамнез (сопутствующие заболевания, абдоминальные и экстраабдоминальные операции, сопутствующие лекарства, предшествующая беременность, образ жизни, диетические привычки и продолжающаяся терапия); Результаты ректального исследования; Психологический профиль (SF-12); Качество жизни (SF36); Время транзита по толстой кишке; Анальное давление покоя; «удовлетворенность» проводимой терапией (регистрируется по двум пунктам: 1-7 баллов по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и -7 +7 по ВАШ) и M:PAC-SYM; особенности стула (частота и консистенция стула), тяжесть болей в животе, напряжение, неполное опорожнение и императивные позывы в месяц.

Данные будут представлены в виде абсолютных и относительных частот или средних значений и стандартных отклонений для дискретных или непрерывных переменных соответственно. Согласованность между статусом респондента, определяемым баллами удовлетворенности лечением или изменениями M-PAC-SYM, будет оцениваться с коэффициентом K для всех моментов времени оценки. Исследователи рассчитывают коэффициент распределения дисперсии из иерархической логистической модели со случайным пересечением (уровень 1: каждый период времени исследования; уровень 2: пациент), чтобы оценить долю дисперсии, объясняемую факторами, связанными с лечением, по сравнению с факторами, связанными с пациентом. вероятность ответа на лечение (изменение удовлетворенности>2). Такая модель позволила бы учитывать автокорреляцию каждого наблюдения у пациентов. Метод лечения будет соответствовать изменяющимся во времени ковариатам, указывающим на активное/неактивное лечение в каждый период исследования. Если коэффициент распределения дисперсии предполагает, что значительная доля дисперсии в вероятности ответа на лечение объясняется факторами, связанными с пациентом, в модель будут включены социально-демографические, клинические, психологические и физиологические факторы, связанные с пациентом. Чтобы оценить роль симптомов, связанных с запором, в обеспечении общей удовлетворенности пациентов лечением, исследователи установят две дополнительные модели. В первой дополнительной модели баллы подшкалы M:ABD и M:STO опросника M:PAC-SYM будут включены в модель вероятности ответа на лечение в качестве изменяющейся во времени ковариации. Во второй спецификации все элементы M:PAC-SYM будут включены одновременно как изменяющиеся во времени ковариаты.

Расчет мощности по отношению к ключевому анализу, запланированному для исследования:

1. Влияние соматизации и качества жизни на вероятность ответа на лечение (изменение удовлетворенности>2): выборка из 82 пациентов, завершивших не менее 4 оценок, достигла бы 80% мощности обнаружения разницы в величине эффекта f = 0,25 в вероятности ответа на лечение для пациентов. диагностировано расстройство соматизации на основании установленного порога SCL-90-R.
2. Влияние симптомов, связанных с запором, на вероятность ответа на лечение (удовлетворенность > 2): выборка из 38 пациентов, завершивших не менее 4 оценок, достигла бы 80% мощности обнаружения разницы размера эффекта f = 0,25 в вероятности ответа на лечение для пациентов, сообщивших о каждом запоре. -связанные симптомы (отсутствующие-легкие симптомы по сравнению с умеренно-тяжелыми элементами PAC-SYM) после поправки Бонферрони для множественного тестирования (скорректированная альфа = 0,0045455).

В соответствии с этими расчетами мощности планируется достичь объема выборки в 90 пациентов, достигших устойчивого ответа или неудовлетворенных предлагаемым лечением.