Faktorer, der påvirker utilfredshed med behandlinger hos patienter med kronisk forstoppelse og IBS med forstoppelse

Introduktion: Kronisk obstipation (CC) og irritabel tarmsyndrom med obstipation (IBS-C) er to overlappende tilstande, hvor patienterne er utilfredse med deres afføringsvaner. Hos en ikke ubetydelig del af patienterne fortsætter utilfredsheden efter en førstelinjebehandling med effektive afføringsmidler såsom macrogol og bisacodyl. Prucaloprid og linaclotide er to relativt nye behandlinger, der bruges under disse tilstande. Prucalopride er et prokinetisk lægemiddel, der er godkendt til patienter med CC, der ikke reagerer på standard afføringsbehandlinger. Linaclotide er en guanylatcyclase-C-agonist, der har vist sig at forbedre både mavesmerter og afføringsvaner hos patienter med IBS-C. På trods af disse nye behandlinger forbliver et konsekvent antal patienter utilfredse, hvilket tyder på, at de klager over en "ildfast" eller "uløselig" form for forstoppelse.

Både IBS-C og CC er sygdomme defineret af patientens symptomer såvel som manglende respons på behandlinger. Patientvurderingen af ​​obstipationssymptomer (PAC-SYM) er et valideret selvrapporteringsspørgeskema, der over tid kan vurdere både generel sværhedsgrad af forstoppelse og en klynge af symptomer, der er specifikke for denne tilstand og til at indikere patientens perspektiv på lidelsen. Nogle begrænsninger for dette spørgeskemas ydeevne er dog dukket op, og det er for nylig blevet påvist, at en modificeret version af PAC-SYM (M:PAC-SYM) er et bedre værktøj til at vurdere sværhedsgraden af ​​forstoppelse hos patienter rekrutteret i tertiære henvisningscentre. En ændring > 0,24 i M:PAC-SYM-scoren har vist sig at definere, om responsen på behandlingen er tilstrækkelig eller ej, men hvordan denne variation varer ved på lang sigt, er endnu ikke undersøgt.

Flere faktorer kan påvirke den manglende respons på behandlinger. Afføringskarakteristika, psykologiske ændringer (somatisering), forsinket tyktarmstransit og øget analtryk i hvile kan påvirke sværhedsgraden af ​​forstoppelsen, men den relative rolle af disse faktorer er stadig ukendt. På den anden side synes tarmfrekvensen, der almindeligvis antages at afspejle forstoppelse, ikke at spille en større rolle.

Mål: Formålet med denne undersøgelse vil være at udføre en samlet analyse af flere prospektive behandlingsoptimerings N-af-1 forsøg hos patienter med IBS-C og CC med det formål: 1) at definere hvor mange patienter der opnår en vedvarende forbedring; 2) definere hvilke faktorer der er forbundet med en vedvarende forbedring; 3) evaluere egnetheden af ​​M:PAC-SYM til behandlingsoptimering blandt patienter med CC eller IBS-C 4) vurdere i en longitudinel opfølgning den naturlige historie af IBS-C og CC underkastet standardiserede behandlinger.

Studiedesign: Alle patienter i alderen 18 - 80 år med IBS-C og CC vil blive inkluderet i dette observationelle multicentriske nationale studie. Patienter med sekundære årsager til CC vil blive udelukket. Diagnosen CC og IBS-C vil blive defineret i henhold til Rom III kriterier. Alle patienter bør gennemgå en grundig klinisk undersøgelse inklusiv en rektal undersøgelse, der søger efter både anatomiske og funktionelle defekter. Der vil blive givet kostråd og tilskud med opløselige fibre til de patienter, der rapporterer utilstrækkeligt kostfiberindtag. Grundlæggende principper for afføring vil blive givet til alle patienter og især til dem med dyssynergisk adfærd under belastning.

Følgende poster vil blive registreret ved tilmelding: 1) demografiske data; 2) klinisk historie, herunder graviditet og anorektal kirurgi; 3) årsager til sekundær obstipation (TSH- og calciumniveauer, ultralyd og koloskopi, når det er nødvendigt); 4) rektal undersøgelse (analt tryk i hvile og puborectalis afslapning under simuleret evakuering); 5) løbende terapi; 6) "tilfredshed" med den aktuelle terapi (registreret med to elementer: 1-7 punkt visuel analog skala (VAS) og -7 +7 VAS; 7) M:PAC-SYM; 8) Somatisering (Short Form-12 (SF-12) inklusive de 12 spørgsmål i Symptom Checklist-90 Revised (SCL-90-R) somatiseringsscore); 9) livskvalitet (SF36, et valideret spørgeskema, der evaluerer patienters opfattelse af funktionsnedsættelse i otte underskalaer, der giver anledning til to sammensatte scores, der vurderer opfattet fysisk og mental sundhed); 10) transittid i tyktarmen (registreret ifølge Metcalf et al., uden afføringsmidler og opretholdelse af den sædvanlige kost. Patienterne vil indtage 20 radio-opake markører kl. 9 på hver af tre på hinanden følgende dage, og en abdominal røntgenstråle vil blive taget kl. 9 på den fjerde dag. Colon transittid vil blive beregnet som antallet af tilbageholdte markører x 1,2; 11) anal hviletryk (analtrykket (mmHg) vil blive registreret under hvileforhold i ti minutter, og det vil blive målt som gennemsnittet af de sidste 30 sekunders trykregistrering på kanalen med det højeste tryk).

Tilmeldte patienter vil blive henvist til en måneds behandling med macrogol (17-34 mg pr. dag) og om nødvendigt med bisacodyl (5-10 mg pr. dag) ± tarmlavement. Optimering af hyppigheden af ​​afføringsmidler og dosistitrering vil blive tilskyndet. I løbet af måneden vil patienterne udfylde en daglig dagbog, hvor de beder om afføringsvaner (afføringsfrekvens og konsistens), mavesmerter, anstrengelser, ufuldstændig evakuering og haster. Efter en måneds terapi (T1) vil patienter blive indlagt i ambulatoriet til et opfølgningsbesøg og "tilfredshed" med den aktuelle terapi (registreret med to punkter: 1-7 punkt visuel analog skala (VAS) og -7 +7 VAS ) og M:PAC-SYM vil blive optaget.

Tilfredse patienter (tilfredshedsscore >4) vil blive inviteret til at fortsætte den samme terapi. Utilfredse eller delvist tilfredse patienter (tilfredshedsscore≤4) med diagnosen CC vil blive rettet til en måneds behandling med prucaloprid 2 mg dagligt. Utilfredse eller delvist tilfredse patienter (tilfredshedsscore≤4) med diagnosen IBS-C vil blive rettet til en måneds behandling med linaclotide 290 mcg pr. dag. Når det er nødvendigt, vil både patienter med CC og IBS-C få lov til at tage bisacodyl (max 2 tabletter om dagen, 5 mg hver) og otiloniumbromid (max 2 tabletter om dagen, 40 mg hver). Som i løbet af den første behandlingsmåned vil patienterne udfylde en daglig dagbog, hvor de beder om afføringsvaner (afføringsfrekvens og konsistens i henhold til 1-7 Bristol-score), mavesmerter (0-10), anstrengelser, ufuldstændig evakuering og uopsættelighed. Efter en måneds behandling vil patienterne blive evalueret som efter det første opfølgningsbesøg (se T1). Patienterne vil gentage den tidligere behandling i en måned, hvis de er tilfredse, eller vil blive skiftet til den anden behandling i en måned, som vil blive gentaget, hvis de er tilfredse.

Statistisk analyse En samlet analyse vil blive udført på alle patienter, der opnår en vedvarende forbedring eller ikke opnår denne forbedring efter alle de tre behandlingsmuligheder. Klinisk og demografisk information vil sammen med selvrapporterede resultater blive abstraheret fra kliniske diagrammer og daglig dagbog. Det analytiske datasæt vil omfatte følgende variabler: Sociodemografi (alder, køn, uddannelse, beskæftigelsesstatus); Klinisk historie (komorbiditeter, abdominal og ekstra-abdominal kirurgi, samtidig medicin, tidligere graviditet, livsstil, kostvaner og igangværende terapi); Resultater af rektal undersøgelse; Psykologisk profil (SF-12); Livskvalitet (SF36); Colon transittid; Anal hviletryk; "tilfredshed" med den aktuelle terapi (registreret med to elementer: 1-7 punkt visuel analog skala (VAS) og -7 +7 VAS ) og M:PAC-SYM; afføringsvaner (afføringsfrekvens og konsistens), sværhedsgraden af ​​mavesmerter, belastninger, ufuldstændig evakuering og haster/måned.

Data vil blive rapporteret som absolutte og relative frekvenser eller gennemsnit og standardafvigelser for henholdsvis diskrete eller kontinuerte variable. Overensstemmelse mellem responderstatus defineret ved behandlingstilfredshedsscore eller af M-PAC-SYM-ændringer vil blive vurderet med K-koefficient for alle vurderingstidspunkter. Efterforskerne vil beregne varianspartitionskoefficienten ud fra en hierarkisk logistisk model med tilfældig intercept (niveau 1: hver undersøgelsesperiode; niveau 2: patient) for at evaluere andelen af ​​varians, der forklares af behandlingsrelaterede vs patientrelaterede faktorer i sandsynligheden for behandlingsrespons (ændring i tilfredshed>2). En sådan model ville gøre det muligt at tage højde for autokorrelationen af ​​hver observation i patienter. Behandlingsmodalitet vil blive tilpasset med tidsvarierende kovariater, der indikerer aktive/inaktive behandlinger ved hver undersøgelsesperiode. Hvis variansfordelingskoefficienten tyder på, at en signifikant andel af variansen i sandsynligheden for behandlingsrespons forklares af patientrelaterede faktorer, vil sociodemografiske, kliniske, psykologiske og fysiologiske patientrelaterede faktorer indgå i modellen. For at vurdere, hvilken rolle forstoppelse-relaterede symptomer spiller i at drive patienters globale tilfredshed med behandlingen, vil efterforskerne specificere to yderligere modeller. I den første ekstra model vil M:ABD- og M:STO-subskala-scorerne for M:PAC-SYM-spørgeskemaet blive inkluderet i modellen for sandsynlighed for behandlingsrespons som tidsvarierende kovariat. I den anden specifikation vil alle M:PAC-SYM-elementer blive inkluderet samtidigt som tidsvarierende kovariater.

Effektberegninger i forhold til nøgleanalyse planlagt for undersøgelsen:

1. Indvirkning af somatisering og livskvalitet på sandsynlighed for behandlingsrespons (ændring i tilfredshed >2): En stikprøve på 82 patienter, der gennemførte mindst 4 vurderinger, ville opnå 80 % mulighed for at påvise en f=0,25 effektstørrelsesforskel i sandsynlighed for behandlingsrespons for patienter diagnosticeret med somatiseringsforstyrrelse, baseret på etableret SCL-90-R cut-off.
2. Indvirkning af obstipationsrelaterede symptomer på sandsynlighed for behandlingsrespons (tilfredshed>2): En stikprøve på 38 patienter, der gennemførte mindst 4 vurderinger, ville opnå 80 % mulighed for at påvise en f=0,25 effektstørrelsesforskel i sandsynlighed for behandlingsrespons for patienter, der rapporterede hver forstoppelse -relaterede symptomer (fraværende-milde symptomer vs moderat-alvorlige PAC-SYM-elementer) efter Bonferroni-korrektion for multiple tests (korrigeret alfa= 0,0045455).

Ifølge disse effektberegninger er det planlagt at nå stikprøvestørrelsen på 90 patienter, der opnår en vedvarende respons eller er utilfredse med de foreslåede behandlinger.