Factoren die van invloed zijn op ontevredenheid over behandelingen bij patiënten met chronische constipatie en PDS met constipatie

Inleiding: Chronische constipatie (CC) en Prikkelbare Darm Syndroom met Constipatie (PDS-C) zijn twee overlappende aandoeningen waarbij de patiënten ontevreden zijn over hun stoelgang. Bij een niet te verwaarlozen deel van de patiënten blijft de ontevredenheid bestaan ​​na een eerstelijnsbehandeling met effectieve laxeermiddelen zoals macrogol en bisacodyl. Prucalopride en linaclotide zijn twee relatief nieuwe behandelingen die bij deze aandoeningen worden gebruikt. Prucalopride is een prokinetisch geneesmiddel dat is goedgekeurd voor patiënten met CC die niet reageren op standaardbehandelingen met laxeermiddelen. Linaclotide is een guanylaatcyclase-C-agonist waarvan is aangetoond dat het zowel buikpijn als stoelgang verbetert bij patiënten met IBS-C. Ondanks deze nieuwe behandelingen blijft een constant aantal patiënten ontevreden, wat suggereert dat ze klagen over een "refractaire" of "hardnekkige" vorm van obstipatie.

Zowel IBS-C als CC zijn ziekten die worden bepaald door de symptomen van de patiënt, evenals het gebrek aan respons op behandelingen. De Patient Assessment of Constipation-Symptoms (PAC-SYM) is een gevalideerde zelfrapportagevragenlijst die in de loop van de tijd zowel de algemene ernst van constipatie als de cluster van symptomen die specifiek zijn voor deze aandoening kan beoordelen en het perspectief van de patiënt op de aandoening kan aangeven. Er zijn echter enkele beperkingen aan de prestaties van deze vragenlijst naar voren gekomen en onlangs is aangetoond dat een gewijzigde versie van de PAC-SYM (M:PAC-SYM) een beter hulpmiddel is om de ernst van constipatie te beoordelen bij patiënten die zijn geworven in tertiaire verwijzingscentra. Er is aangetoond dat een verandering > 0,24 in de M:PAC-SYM-score bepaalt of de respons op de behandeling adequaat is of niet, maar hoe deze variatie op de lange termijn aanhoudt, is nog niet onderzocht.

Verschillende factoren kunnen het gebrek aan respons op behandelingen beïnvloeden. Ontlastingskenmerken, psychologische veranderingen (somatisatie), vertraagde colonpassage en verhoogde anale druk in rust kunnen de ernst van constipatie beïnvloeden, maar de relatieve rol van deze factoren is nog onbekend. Aan de andere kant lijkt de stoelgangfrequentie, waarvan algemeen wordt aangenomen dat deze een weerspiegeling is van obstipatie, geen grote rol te spelen.

Doelstellingen: Het doel van deze studie zal zijn om een ​​gepoolde analyse uit te voeren van meerdere prospectieve N-van-1-onderzoeken naar behandelingsoptimalisatie bij patiënten met IBS-C en CC gericht op: 1) definiëren hoeveel patiënten een duurzame verbetering bereiken; 2) definieer welke factoren samenhangen met een duurzame verbetering; 3) evalueer de geschiktheid van M:PAC-SYM voor behandelingsoptimalisatie bij patiënten met CC of IBS-C 4) beoordeel in een longitudinale follow-up het natuurlijke beloop van IBS-C en CC onderworpen aan gestandaardiseerde behandelingen.

Studieopzet: Alle patiënten van 18 - 80 jaar oud met IBS-C en CC zullen worden opgenomen in deze observationele multicentrische nationale studie. Patiënten met secundaire oorzaken van CC worden uitgesloten. De diagnose van CC en IBS-C zal worden gedefinieerd volgens de Rome III-criteria. Alle patiënten moeten een grondig klinisch onderzoek ondergaan, inclusief een rectaal onderzoek waarbij wordt gezocht naar zowel anatomische als functionele defecten. Dieetadviezen en suppletie met oplosbare vezels worden gegeven aan patiënten die melden dat ze onvoldoende vezels binnenkrijgen. Basisprincipes van defecatie zullen aan alle patiënten worden gegeven en in het bijzonder aan patiënten met dyssynergisch gedrag tijdens persen.

Bij inschrijving worden de volgende zaken vastgelegd: 1) demografische gegevens; 2) klinische geschiedenis inclusief zwangerschap en anorectale chirurgie; 3) oorzaken van secundaire obstipatie (TSH- en calciumspiegels, echografie en colonoscopie indien nodig); 4) rectaal onderzoek (anale druk in rust en puborectalisrelaxatie tijdens gesimuleerde evacuatie); 5) doorlopende therapie; 6) "tevredenheid" met de huidige therapie (geregistreerd met twee items: 1-7 punten visuele analoge schaal (VAS) en -7 +7 VAS; 7) M:PAC-SYM; 8) Somatisatie (Short Form-12 (SF-12) inclusief de 12 vragen van de Symptom Checklist-90 Revised (SCL-90-R) somatisatiescore); 9) kwaliteit van leven (SF36, een gevalideerde vragenlijst die de perceptie van patiënten over functionele beperkingen evalueert in acht subschalen die aanleiding geven tot twee samengestelde scores die de waargenomen fysieke en mentale gezondheid beoordelen); 10) transittijd in de dikke darm (geregistreerd volgens Metcalf et al, zonder laxeermiddelen en met behoud van het gebruikelijke dieet. Patiënten nemen 20 radio-opake markers in op 9 op elk van de drie opeenvolgende dagen en een abdominale röntgenfoto wordt verkregen op 9 van de vierde dag. Colonpassagetijd wordt berekend als het aantal vastgehouden markers x 1,2; 11) anale rustdruk (de anale druk (mmHg) wordt geregistreerd in rust gedurende tien minuten en wordt gemeten als het gemiddelde van de laatste 30 seconden drukregistratie op het kanaal met de hoogste druk).

Ingeschreven patiënten zullen worden doorverwezen naar een therapie van een maand met macrogol (17-34 mg per dag) en indien nodig met bisacodyl (5-10 mg per dag) ± darmklysma. Optimalisatie van de frequentie van laxeermiddelen en dosistitratie zullen worden aangemoedigd. Gedurende de maand vullen patiënten een dagelijks dagboek in waarin ze vragen naar stoelgang (ontlastingsfrequentie en -consistentie), buikpijn, overbelasting, onvolledige evacuatie en urgentie. Na een maand therapie (T1) worden patiënten opgenomen in de polikliniek voor een vervolgbezoek en "tevredenheid" met de huidige therapie (geregistreerd met twee items: 1-7 punten visuele analoge schaal (VAS) en -7 +7 VAS ) en M:PAC-SYM worden opgenomen.

Tevreden patiënten (tevredenheidsscore>4) worden uitgenodigd om dezelfde therapie voort te zetten. Ontevreden of gedeeltelijk tevreden patiënten (tevredenheidsscore ≤ 4) met de diagnose CC zullen worden doorverwezen naar een therapie van een maand met prucalopride 2 mg per dag. Ontevreden of gedeeltelijk tevreden patiënten (tevredenheidsscore ≤4) met een diagnose van IBS-C zullen worden doorverwezen naar een therapie van een maand met linaclotide 290 mcg per dag. Indien nodig mogen zowel patiënten met CC als PDS-C bisacodyl (max. 2 tabletten per dag, elk 5 mg) en otiloniumbromide (max. 2 tabletten per dag, elk 40 mg) innemen. Net als tijdens de eerste maand van de therapie zullen patiënten een dagelijks dagboek bijhouden waarin ze vragen naar stoelgang (frequentie en consistentie van ontlasting volgens 1-7 Bristol-score), buikpijn (0-10), overbelasting, onvolledige lediging en urgentie. Na de therapie van een maand worden de patiënten geëvalueerd zoals na het eerste vervolgbezoek (zie T1). Patiënten zullen de vorige behandeling gedurende een maand herhalen als ze tevreden zijn, of ze zullen gedurende een maand worden overgeschakeld naar de andere behandeling, die zal worden herhaald als ze tevreden zijn.

Statistische analyse Er zal een gepoolde analyse worden uitgevoerd op alle patiënten die na alle drie de behandelingsopties een aanhoudende verbetering bereiken of er niet in slagen deze verbetering te bereiken. Klinische en demografische informatie, samen met zelfgerapporteerde resultaten, zullen worden geabstraheerd uit klinische grafieken en een dagelijks dagboek. De analytische dataset zal de volgende variabelen bevatten: Sociaal-demografische gegevens (leeftijd, geslacht, opleiding, arbeidsstatus); Klinische voorgeschiedenis (comorbiditeit, abdominale en extra-abdominale chirurgie, gelijktijdige medicatie, eerdere zwangerschap, levensstijl, voedingsgewoonten en lopende therapie); Resultaten van rectaal onderzoek; Psychologisch profiel (SF-12); Kwaliteit van leven (SF36); Colon transittijd; Anale rustdruk; "tevredenheid" met de huidige therapie (geregistreerd met twee items: 1-7 punten visueel analoge schaal (VAS) en -7 +7 VAS) en M:PAC-SYM; stoelgang (frequentie en consistentie van ontlasting), ernst van buikpijn, overbelasting, onvolledige ontlasting en urgentie/maand.

Gegevens worden gerapporteerd als absolute en relatieve frequenties of gemiddelden en standaarddeviaties voor respectievelijk discrete of continue variabelen. Overeenstemming tussen responderstatus gedefinieerd door behandelingstevredenheidsscores of door M-PAC-SYM-veranderingen wordt beoordeeld met K-coëfficiënt voor alle beoordelingstijdstippen. De onderzoekers zullen de variantieverdelingscoëfficiënt berekenen op basis van een hiërarchisch logistiek model met willekeurige interceptie (niveau 1: elke studieperiode; niveau 2: patiënt) om de proportie van variantie te evalueren die wordt verklaard door behandelingsgerelateerde versus patiëntgerelateerde factoren in de waarschijnlijkheid van respons op de behandeling (verandering in tevredenheid>2). Een dergelijk model zou het mogelijk maken om rekening te houden met de autocorrelatie van elke observatie binnen patiënten. De behandelingsmodaliteit zal worden aangepast met in de tijd variërende covariaten die actieve/inactieve behandelingen in elke studieperiode aangeven. Als de variantieverdelingscoëfficiënt suggereert dat een significant deel van de variantie in de waarschijnlijkheid van behandelingsrespons wordt verklaard door patiëntgerelateerde factoren, zullen sociodemografische, klinische, psychologische en fysiologische patiëntgerelateerde factoren in het model worden opgenomen. Om de rol van aan constipatie gerelateerde symptomen te beoordelen bij het stimuleren van de algehele tevredenheid van patiënten met de behandeling, zullen de onderzoekers twee aanvullende modellen specificeren. In het eerste aanvullende model zullen de M:ABD- en de M:STO-subschaalscores van de M:PAC-SYM-vragenlijst worden opgenomen in het model van waarschijnlijkheid van behandelingsrespons als in de tijd variërende covariabele. In de tweede specificatie worden alle M:PAC-SYM-items gelijktijdig opgenomen als tijdsvariërende covariaten.

Vermogensberekeningen ten opzichte van de belangrijkste analyse die voor het onderzoek is gepland:

1. Invloed van somatisatie en kwaliteit van leven op waarschijnlijkheid behandelingsrespons (verandering in tevredenheid>2): Een steekproef van 82 patiënten die ten minste 4 beoordelingen invullen, zou een vermogen van 80% bereiken om een ​​verschil in effectgrootte van f=0,25 in waarschijnlijkheid behandelingsrespons voor patiënten te detecteren gediagnosticeerd met somatisatiestoornis, op basis van vastgestelde SCL-90-R cut-off.
2. Invloed van constipatiegerelateerde symptomen op waarschijnlijkheid behandelingsrespons (tevredenheid>2): Een steekproef van 38 patiënten die ten minste 4 beoordelingen invullen, zou een vermogen van 80% bereiken om een ​​verschil in effectgrootte van f=0,25 in waarschijnlijkheid behandelingsrespons te detecteren voor patiënten die elke constipatie melden -gerelateerde symptomen (afwezig-milde symptomen versus matig-ernstige PAC-SYM-items) na Bonferroni-correctie voor meervoudige testen (gecorrigeerde alfa = 0,0045455).

Volgens deze powerberekeningen is het de bedoeling om de steekproefomvang van 90 patiënten te bereiken die een aanhoudende respons bereiken of ontevreden zijn over de voorgestelde behandelingen.