Популяционная фармакокинетика однократной дозы позаконазола внутривенно у пациентов в критическом состоянии (POSA)

Позаконазол представляет собой новый триазол расширенного спектра действия, активный в отношении ряда дрожжевых и плесневых грибов, включая Aspergillus, Candida, Coccidioides, Cryptococcus neoformans, Fusarium и Zygomycetes. Его можно использовать для профилактики инвазивных грибковых инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом, в том числе у пациентов с лихорадкой и нейтропенией, а также у пациентов, получающих иммунодепрессанты при реакции «трансплантат против хозяина» во время трансплантации стволовых клеток. Он также может быть использован для лечения системных грибковых инфекций. Использование позаконазола у пациентов в отделении интенсивной терапии ограничено стабильными пациентами, чтобы обеспечить надежную биодоступность пероральных форм. Пероральные препараты имеют важное ограничение, заключающееся в том, что их нельзя использовать у пациентов в критическом состоянии, которые могут быть неспособны принимать пероральные дозы, или биодоступность может быть нарушена из-за неустойчивого всасывания. Недавно для устранения этих ограничений была разработана лекарственная форма для внутривенного введения. Первоначальные фармакокинетические (ФК) исследования препарата для внутривенного введения были проведены у пациентов с гематологическими заболеваниями, при этом дополнительные данные по другим группам пациентов все еще ожидаются; особенно у больных в критическом состоянии, где, вероятно, наиболее часто будет использоваться состав для внутривенного введения.

Большая часть доступных фармакокинетических данных позаконазола относится к некритическим больным пациентам, получавшим пероральную форму. Хотя кинетика фазы абсорбции не имеет отношения к в/в лекарственной форме, данные о свойствах распределения, метаболизма и элиминации по-прежнему будут информативными для в/в кинетики. Распределение позаконазола в тканях обширно с очень большим объемом распределения из-за его высокой липофильности. Он в значительной степени связывается с белками плазмы (98-99%), и поэтому очень вероятно, что на него будут влиять переменные изменения концентрации белков плазмы у пациентов в критическом состоянии. Основной путь элиминации позаконазола заключается в экскреции с желчью (около 77%) в основном неизмененного исходного соединения, а остальная часть - в виде конъюгата глюкуронида с мочой.

В ряде исследований описана фармакокинетическая вариабельность позаконазола из-за измененной абсорбции/биодоступности, что часто может приводить к субтерапевтическим концентрациям в плазме, что является веским аргументом в пользу терапевтического мониторинга препарата. Тем не менее, неясно, можно ли также объяснить наблюдаемые низкие концентрации, по крайней мере частично, другими факторами, такими как связанные с болезнью изменения фармакокинетики, или же очевидное правдоподобие изменения абсорбции замаскировало такие исследования. Большинство популяционных ФК-моделей, описанных до сих пор, основаны на моделях одного компартмента, которые не показывают, обусловлена ​​ли наблюдаемая изменчивость концентраций изменениями ФК-параметров, таких как объем распределения или клиренс. Влияние болезненного состояния на эти фармакокинетические параметры подробно описано для нескольких противомикробных препаратов у пациентов в критическом состоянии. Хотя данные о новой лекарственной форме позаконазола для внутривенного введения в этой популяции пациентов отсутствуют, в предыдущих фармакокинетических исследованиях пероральной лекарственной формы имеются данные о том, что вариабельность фармакокинетики, не наблюдаемая у здоровых участников исследования, наблюдалась у пациентов с инвазивными грибковыми инфекциями, хотя это было объяснено в первую очередь в связи с изменением биодоступности при приеме внутрь. В хирургических отделениях интенсивной терапии после введения через назогастральный зонд наблюдались низкие концентрации позаконазола в плазме крови. Аналогичные результаты были зарегистрированы у обычных пациентов отделения интенсивной терапии. Хотя объяснением в этих отчетах снова было нерегулярное всасывание, влияние других патологических изменений еще предстоит изучить. Оценка фармакокинетики внутривенного введения позаконазола у пациентов в критическом состоянии, не связанная с фактором абсорбции, покажет, есть ли какие-либо изменения фармакокинетики, вызванные патофизиологией. Такое исследование также даст представление о взаимосвязях между дозой и воздействием и оптимальной схеме лечения.