Точность и последствия использования пробных антибиотиков для диагностики ТБ (исследование ACT-TB) (ACT-TB)
Рандомизированное контролируемое клиническое исследование, изучающее преимущества использования ответа на антибиотики широкого спектра действия в качестве исключающей диагностики туберкулеза (ТБ) у взрослых пациентов первичной медико-санитарной помощи по сравнению с риском устойчивости к противомикробным препаратам (УПП)
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
ЗАДНИЙ ПЛАН
Устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) представляет собой растущую угрозу для общественного здравоохранения, которая отчасти вызвана эмпирическим использованием антибиотиков. Эмпирическое использование антибиотиков часто мотивируется отсутствием диагностики в месте оказания медицинской помощи, что является общей проблемой при инфекционных заболеваниях, большинство из которых опасны для жизни. Туберкулез (ТБ), ведущая причина смертности от инфекционных заболеваний, является одним из опасных для жизни заболеваний, не поддающихся адекватной диагностике. Чуть более 50% случаев ТБ, ежегодно регистрируемых в ВОЗ, имеют подтвержденный микобактериологический диагноз. Чтобы восполнить пробел в диагностике, стандартные диагностические алгоритмы включают эмпирическое использование антибиотиков. Курс антибиотиков, называемый «испытанием антибиотиков», назначаемый взрослым с отрицательным результатом микобактериологии, но с симптомами, часто имеет широкий спектр действия и направлен на лечение пневмонии. Цель состоит в том, чтобы лечить инфекционные причины респираторных симптомов, отличных от ТБ, эффективно выполняя роль «исключающего» диагностического теста на ТБ.
ОБОСНОВАНИЕ
При диагностике 5,3 млн случаев туберкулеза с отрицательным результатом мазка ежегодно назначается около 26,5 млн курсов антибиотиков. Несмотря на это широкое использование, нет доказательств рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), подтверждающих диагностическую точность испытаний антибиотиков и их влияние на УПП. Также неизвестно, может ли такое использование антибиотиков улучшить клинические исходы, учитывая, что в условиях высокой распространенности ВИЧ смертность, связанная с бактериальной инфекцией непосредственно перед и во время лечения туберкулеза, высока.
ЦЕЛИ
Начальный
- Установить диагностическую ценность пробных антибиотиков для исключения туберкулеза легких (ЛТБ) у взрослых с продолжительным кашлем (и имеющих достоверный результат анализа мокроты) на уровне первичной медико-санитарной помощи в Малави.
Определить общую клиническую пользу от эмпирического лечения антибиотиками участников первичного звена с хроническим кашлем.
Среднее
- Оценить с помощью назофарингеального носительства Streptococcus pneumonia влияние пробы антибиотиков на селекцию на резистентность к противомикробным препаратам.
- Установить диагностическую ценность пробных антибиотиков для исключения туберкулеза легких (ЛТБ) в учреждениях первичной медико-санитарной помощи у взрослых малавийцев с длительным кашлем, в том числе без успешного исследования мокроты.
- Оценить возрастающую экономическую эффективность испытаний антибиотиков с использованием азитромицина и испытаний антибиотиков с использованием амоксициллина по сравнению со стандартным лечением и друг с другом.
МЕТОДЫ Для восполнения пробелов в доказательствах, связанных с а) точностью, б) устойчивостью к противомикробным препаратам и в) влиянием на клинические исходы), было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование с участием взрослых пациентов (≥18 лет), обратившихся в центры первичной медико-санитарной помощи в Блантайре, Малави, с анамнезом. кашля в течение по крайней мере 2 недель, будет проводиться. После исключения участников с опасными признаками участники будут рандомизированы в группы, получающие или не получающие пробное лечение антибиотиками (азитромицин или амоксициллин) с 1-го дня для определения диагностической точности (специфичности) по сравнению с эталонным стандартом микобактериологии (микроскопия мазка, Xpert/MTB/RIF и культура).
Различия в устойчивости к противомикробным препаратам и клинических исходах [1) смерть, 2) госпитализация, 3) пропущенный диагноз ТБ] будут сравниваться между группами лечения на 29-й день.
Для адекватного решения этих задач потребуется 388 участников с отрицательным результатом на туберкулез мокроты для каждой из трех групп (азитромицин, амоксициллин и стандартная помощь).
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Финансирование было предоставлено Комиссией по стипендиям Содружества (Титус Дивала), Helse Nord RHF (Титус Дивала), стипендией Wellcome Trust Senior Research Fellowship in Clinical Science (WT200901, Лиз Корбетт), а также Советом медицинских исследований Великобритании (MRC) и Департаментом по международным делам Великобритании. Разработка (DFID) (MR/K012126/1, Кэтрин Филдинг).
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Southern
-
Blantyre, Southern, Малави, 00265
- University of Malawi College of Medicine
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Посетители амбулаторной клиники с кашлем
- Плохое самочувствие не менее 14 дней
- Возраст не менее 18 лет
- Проживает в Блантайре и желает вернуться в ту же клинику для последующих посещений в течение всего периода исследования.
Критерий исключения:
- Самооценка аллергии на исследуемые препараты
- Признаки опасности Национальной противотуберкулезной программы ВОЗ/Малави (НПТ): частота дыхания > 30 в мин., температура > 39°C, частота сердечных сокращений > 120 в мин., спутанность сознания/возбуждение, респираторный дистресс, систолическое артериальное давление
- Лечение антибиотиками, кроме профилактики котримоксазолом, в течение последних 14 дней
- Лечение туберкулеза или профилактическая терапия изониазидом в течение последних 6 месяцев
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Диагностика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Азитромицин
Азитромицин 500 мг перорально один раз в день в течение 3 дней, начиная со дня рандомизации.
|
Таблетки азитромицина принимают внутрь
|
|
Экспериментальный: Амоксициллин
Амоксициллин 1 г перорально 3 раза в день в течение 5 дней, начиная со дня рандомизации.
|
Таблетки амоксициллина принимают внутрь
|
|
Без вмешательства: Стандарт заботы
Стандарт медицинской помощи в действующих национальных руководствах для пациентов с кашлем и без признаков опасности (без лечения, провести повторную оценку по результатам анализа мокроты)
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Диагностическая точность испытания антибиотиков: доля пациентов без туберкулеза (по результатам анализа мокроты), которые сообщают об улучшении своего исходного заболевания при опросе через 7 дней после рандомизации (8-й день исследовательского визита).
Временное ограничение: С 1 по 8 день
|
Доля пациентов без туберкулеза (по результатам анализа мокроты), которые сообщают об улучшении своего исходного состояния при опросе через 7 дней после рандомизации (8-й день исследовательского визита). Это можно рассматривать как диагностическую специфичность, если вы берете результаты анализа мокроты в качестве эталонного стандарта и изменение симптомов на 8-й день в качестве исследовательского теста. В этом случае возможными результатами исследовательского теста являются улучшение и отсутствие улучшения (без изменений или ухудшение) в ответ на вопрос: в 1-й день вы сообщили о плохом самочувствии; по сравнению с тем днем ваша болезнь ухудшилась, осталась прежней или улучшилась? Эталонный стандарт микобактериологии будет определен для участников с хотя бы одним действительным результатом анализа мокроты в дни 1 и 8 как положительный результат анализа мокроты, если есть хотя бы один положительный результат микроскопии мазка, Xpert/MTB/RIF или культуры MTB; и как отрицательный результат анализа мокроты, если ни один из тестов не является положительным. |
С 1 по 8 день
|
|
Клиническое влияние испытаний антибиотиков
Временное ограничение: С 1 по 29 день
|
Мы изучим общее клиническое влияние испытаний антибиотиков, сравнив риск любого из них на 29-й день.
Связь между пробой антибиотиков и риском госпитализации и смерти предполагает защитный эффект антибиотиков. У пациентов с хроническим кашлем, обращающихся за первичной помощью в условиях высокой распространенности ВИЧ, частота смертности и госпитализации в течение двухмесячного периода одинакова и составляет от 2 до 6%. Мы включили пропущенный диагноз туберкулеза, потому что это тоже может привести к смерти. Мы определяем «пропущенный туберкулез» как участников, которые соответствуют стандартным микобактериологическим и радиологическим определениям туберкулеза, но неправильно классифицируются как туберкулез-отрицательные и еще не получают противотуберкулезное лечение на 29-й день. |
С 1 по 29 день
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Влияние испытаний антибиотиков на устойчивость к противомикробным препаратам
Временное ограничение: С 1 по 29 день
|
Мы будем использовать Streptococcus pneumoniae, выделенный из мазков из носоглотки, в качестве индикаторного возбудителя для оценки УПП. Экологическая ниша для многих видов бактерий, верхние дыхательные пути также представляют собой удобное окно для исследования устойчивости к противомикробным препаратам. Мы будем определять AMR-положительный результат при наличии назофарингеальных изолятов Streptococcus pneumoniae, устойчивых к любому из следующих обычно используемых антибиотиков: цефтриаксону, амоксициллину, цефокситину, азитромицину и эритромицину, как определено с помощью метода диско-диффузии; и AMR-отрицательный результат либо (1) отсутствия выделения Streptococcus pneumoniae, либо (2) выделения Streptococcus pneumoniae, не устойчивого ни к одному из оцениваемых антибиотиков. Для каждой группы, как на исходном уровне, так и на 29-й день, мы будем сообщать о доле участников с положительным результатом на УПП. Результатом исследования будет доля участников с положительным результатом на УПП на 29-й день. |
С 1 по 29 день
|
|
диагностическая ценность пробных антибиотиков у всех пациентов, в том числе у тех, у кого нет достоверного результата исследования мокроты
Временное ограничение: С 1 по 8 день
|
В этом анализе все останется таким же, как описано для основного результата 1, за исключением знаменателя, который теперь будет включать тех, у кого нет достоверного результата анализа мокроты. Эталонный стандарт микобактериологии для вторичного исхода 2 будет определяться как положительный результат анализа мокроты, если хотя бы один положительный результат микроскопии мазка, Xpert/MTB/RIF или посева MTB из образцов, собранных в дни 1 и 8. Референтный тест будет отрицательным, если ни один из тестов не является положительным и если нет достоверных результатов анализа мокроты. Наиболее вероятной причиной отсутствия достоверного результата исследования мокроты будет невозможность получения мокроты, но могут быть и другие причины: потеря образца перед лабораторным анализом, недействительные результаты лабораторных исследований или загрязнение. Мы решили проанализировать эту популяцию, потому что у взрослых с симптомами в условиях исследования неспособность произвести мокроту может достигать 13%. |
С 1 по 8 день
|
|
Экономический анализ использования пробных антибиотиков
Временное ограничение: С 1 по 29 день
|
Оценить возрастающую экономическую эффективность испытаний антибиотиков с использованием азитромицина и испытаний антибиотиков с использованием амоксициллина по сравнению со стандартным лечением и друг с другом, используя комбинацию информации из следующих данных:
|
С 1 по 29 день
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Titus H Divala, MBBS MPH MS, London School of Hygiene and Tropical Medicine
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Инфекции
- Заболевания дыхательных путей
- Бактериальные инфекции
- Бактериальные инфекции и микозы
- Грамположительные бактериальные инфекции
- Актиномицетовые инфекции
- Микобактериальные инфекции
- Туберкулез
- Инфекции дыхательных путей
- Противоинфекционные агенты
- Антибактериальные агенты
- Амоксициллин
- Азитромицин
Другие идентификационные номера исследования
- 15232
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Обмен данными всех данных с любой группой, запрашивающей доступ к отдельным записям, будет обеспечен в течение 12 месяцев после завершения анализа, связанного с публикацией, при этом все данные и инструменты исследования будут доступны к этому времени через институциональный репозиторий данных исследований, созданный Лондонской школой гигиены. Тропическая медицина (LSHTM) Служба поддержки управления исследовательскими данными.
Анонимные данные будут храниться для совместного использования в виде исходных баз данных, хранящихся вместе с электронной копией полностью аннотированных вопросников и файлов STATA, используемых для записи и анализа. Личные идентификаторы, такие как имена, не будут храниться, вместо них будут использоваться идентификационные номера.
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- Протокол исследования
- План статистического анализа (SAP)
- Форма информированного согласия (ICF)
- Отчет о клиническом исследовании (CSR)
- Аналитический код
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .