Пембролизумаб и EDP1503 при распространенной меланоме

Критерии включения:

• Распространенная, нерезектабельная или метастатическая меланома
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
• Возраст 18 лет и старше на день подписания информированного согласия.
• Наличие измеримого заболевания на основании критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.

• Не подвергаться воздействию антитела PD1/L1 в метастатических условиях для когорты 1, но подвергались воздействию PD1/L1 (или комбинированной терапии PD1/L1) в когорте 2. Предыдущее воздействие антитела CTLA4 в метастатических условиях не допускается для когорты 1, хотя воздействие в условиях адъювантной терапии разрешено для любой когорты. Чтобы иметь право на участие в когорте 2 и считаться рефрактерным к PD1/L1, пациент должен пройти повторное обследование, показывающее прогрессирование заболевания, по крайней мере, через 90 дней после начала анти-PD1/L1 в качестве предшествующей терапии.

  • Допускается адъювантная терапия на основе BRAF-MEK, PD1 или CTLA4. Предварительная адъювантная терапия BRAF-MEK удовлетворит потребности в лечении в условиях метастазирования. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время адъювантной терапии PD1 или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии PD1, будут считаться рефрактерными и, следовательно, подходящими для когорты 1. Пациенты с прогрессированием до активного метастатического заболевания более чем через 6 месяцев после завершения адъювантной терапии PD1 будут соответствовать критериям. для когорты 1.
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• Демонстрация адекватной функции органа, как определено в таблице 1, все скрининговые лаборатории должны быть выполнены в течение 14 дней с начала исследования.

• Лабораторные показатели адекватной функции органов

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки)
  • Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ ≥60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения
  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
  • аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ ≤ 5 X ВГН для субъектов с метастазами в печень
  • Альбумин > 2,5 мг/дл
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. [Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.]
• Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. [Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.]

Критерий исключения:

• Для когорты 2: Имеет мутантное заболевание BRAF, но еще не получал лечение ингибиторами RAF/MEK. Этим критериям можно соответствовать с помощью адъювантной терапии ингибиторами BRAF-MEK.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 2 недель после первой дозы.
• В настоящее время принимает пробиотики на основе бифидобактерий или регулярно принимает пре/пробиотики.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы.
• Имеет известную историю активной бациллы туберкулеза (ТБ)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (мАт) в течение 3 недель до дня исследования 1 (за исключением антител к PD1, таких как пембролизумаб или ниволумаб, в когорте 2) или кто не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений из-за препаратов, введенных более чем за 4 недели до этого.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до начала исследования. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую антибактериальной терапии, или прошел курс антибиотиков в течение предыдущих 2 недель до начала исследуемого лечения.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, ожидание зачатия или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет известный активный гепатит B или гепатит C
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. [Примечание: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.]