Pembrolizumab y EDP1503 en melanoma avanzado

Criterios de inclusión:

• Melanoma avanzado, irresecable o metastásico
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener 18 años o más el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener una enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

• Ser ingenuo a la exposición en el entorno metastásico al anticuerpo PD1/L1 para la cohorte 1, pero haber estado expuesto a PD1/L1 (o terapia combinada de PD1/L1) en la cohorte 2. La exposición previa al anticuerpo CTLA4 en el entorno metastásico no está permitida para la cohorte 1, aunque se permite la exposición en el entorno adyuvante para cualquiera de las dos cohortes. Para ser elegible para la cohorte 2 y considerado refractario a PD1/L1, un paciente debe haber tenido un examen de reestadificación que muestre enfermedad progresiva al menos 90 días después del inicio de anti-PD1/L1 como terapia previa.

  • Se permite la terapia adyuvante con terapia basada en BRAF-MEK, PD1 o CTLA4. La terapia BRAF-MEK adyuvante previa cumplirá con los requisitos de tratamiento en el entorno metastásico. Los pacientes que experimenten progresión de la enfermedad durante la terapia adyuvante con PD1 o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante con PD1 se considerarán refractarios y, por lo tanto, elegibles para la cohorte 1. Los pacientes con progresión a enfermedad metastásica activa más de 6 meses después de completar la terapia adyuvante con PD1 serán elegibles para la cohorte 1.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Demostrar una función adecuada de los órganos, tal como se define en la Tabla 1, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del estudio.

• Valores adecuados de laboratorio de función orgánica

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación)
  • Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​X límite superior normal (ULN) O ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional
  • Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN
  • aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
  • Albúmina >2,5 mg/dL
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo de orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. [Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.]
• Los sujetos varones en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. [Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.]

Criterio de exclusión:

• Para la cohorte 2: Tiene enfermedad mutante BRAF pero aún no ha recibido tratamiento con inhibidores RAF/MEK. Este criterio se puede cumplir mediante un tratamiento adyuvante con inhibidores de BRAF-MEK
• Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis.
• Actualmente está tomando probióticos a base de Bifidobacterium o está tomando pre/probióticos con regularidad.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
• Tiene un historial conocido de Bacillus Tuberculosis activa (TB)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1 del estudio (excluyendo anticuerpos anti-PD1 como pembrolizumab o nivolumab en la cohorte 2) o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes.

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

  • Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes del comienzo del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia con antibióticos o ha recibido un ciclo de antibióticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B o hepatitis C activa conocida
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. [Nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.]