Дурвалумаб с метформином или без него при лечении участников с плоскоклеточным раком головы и шеи

Критерии включения:

• Патологически подтвержденный плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) с измеримым заболеванием по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• ГРП любой стадии 1) ротовой полости, 2) ротоглотки, 3) гортани, 4) гортаноглотки, 5) полости носа/околоносовых пазух, 6) неизвестная первичная, 7) кожа считается операбельной. Пациенты с рецидивирующим заболеванием, поддающимся хирургическому вмешательству, имеют право
• Статус производительности 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни должна быть не менее 12 недель по оценке лечащего врача.
• Масса тела >30 кг
• Абсолютное количество нейтрофилов 1500/мкл и более
• Тромбоциты 100 000/мкл или более
• Гемоглобин 9 г/дл или более
• Билирубин меньше или равен 1,5-кратному верхнему пределу нормы (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть <3 мг/дл)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) меньше или равны 2,5-кратному верхнему пределу нормы
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) больше или равна 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или измеренный клиренс креатинина с использованием 24-часового сбора мочи
• Женщины репродуктивного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]), который также должен быть подтвержден как отрицательный в течение 28 дней после начала приема исследуемых препаратов.
• Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции, чтобы избежать беременности в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемых препаратов. «Женщины с репродуктивным потенциалом» определяются как любая женщина, у которой наступило менархе и которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) или которая не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
• Мужчины репродуктивного возраста, ведущие половую жизнь с женщинами репродуктивного возраста, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим исследуемые препараты, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемых препаратов. Мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции.
• Информированное согласие: все субъекты должны быть в состоянии понять и подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Пациенты с первичным раком носоглотки или слюнных желез
• Любая история тяжелой реакции гиперчувствительности на любое моноклональное антитело
• Наличие в анамнезе аллергии на компоненты исследуемого препарата.
• Любое предшествующее воздействие анти-PD-L1, включая дурвалумаб, или терапию, направленную на PD1.
• Пациенты, которые уже принимают метформин или принимали метформин в течение предшествующих 4 недель.
• Пациенты с сахарным диабетом, которые лечатся приемом метформина или инсулина.

• Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы дурвалумаба

  * Примечание. Местная хирургия изолированных поражений для паллиативных целей и процедуры биопсии приемлемы.

• Субъекты, которые принимают лекарства, противопоказанные метформину в соответствии с текущими рекомендациями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA); текущие рекомендации отражают осторожность при использовании метформина с инсулином, производными сульфонилмочевины и йодсодержащим контрастным красителем.
• Субъекты, получившие йодсодержащее контрастное вещество менее чем за 12 часов до скрининга, соответствуют критерию временного исключения для получения метформина. Эти пациенты не могут начинать исследуемый метформин до тех пор, пока не пройдет 12 часов после введения контраста. Субъекты, которым запланировано введение йодсодержащего контрастного красителя, не исключаются, но им будет предложено придержать свои дозы до введения красителя.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc), превышающий или равный 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фридериции.
• Любые сопутствующие злокачественные новообразования; исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи вторичной локализации, поверхностный рак мочевого пузыря или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе должны пройти лечение с лечебной целью и должны оставаться здоровыми в течение 2 лет после постановки диагноза.
• Любая нерешенная токсичность Общего терминологического критерия нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака NCI, версия (v) 5.0 степени >= 2 после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных значений, определенных в критериях включения. Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которых при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Любой диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии с дозой > 10 мг преднизолона в день или эквивалентной или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней после начала терапии, или предшествующая история аллогенной трансплантации органов

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Пациенты не должны получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
• Пациенты не должны быть беременными или кормящими грудью
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез [ТБ] в соответствии с местной практикой), вирус гепатита В (ВГВ) (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ [HBsAg]), гепатит С, или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.