Durvalumab met of zonder metformine bij de behandeling van deelnemers met plaveiselcelcarcinoom in het hoofd en de nek

Inclusiecriteria:

• Pathologisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals (HNSCC), met meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Elk stadium van HNSCC van de 1) mondholte, 2) orofarynx, 3) strottenhoofd, 4) hypofarynx, 5) neusholte/neusbijholten, 6) onbekende primaire huid, 7) huid waarvan wordt aangenomen dat deze een resectabele ziekte heeft. Patiënten met terugkerende ziekte die vatbaar zijn voor chirurgie komen in aanmerking
• Prestatiestatus 0-1
• Moet een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken, zoals beoordeeld door de behandelend arts
• Lichaamsgewicht >30 kg
• Absoluut aantal neutrofielen 1500/ul of meer
• Bloedplaatjes 100.000/ul of meer
• Hemoglobine 9 g/dl of meer
• Bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x de bovengrens van normaal (behalve personen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine <3 mg/dl kunnen hebben)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) minder dan of gelijk aan 2,5 x de bovengrens van normaal
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) groter dan of gelijk aan 40 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule of gemeten creatinineklaring met behulp van 24-uurs urineverzameling
• Vruchtbare vrouwen moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]), die ook als negatief moet worden bevestigd binnen 28 dagen na de start van de studiegeneesmiddelen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen. "Vrouwen die zich kunnen voortplanten" wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen onder de 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau van minder dan 40 mIU / ml hebben
• Mannen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die de onderzoeksmedicatie krijgen, zullen worden geïnstrueerd om gedurende 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie anticonceptie te gebruiken. Mannen die azoöspermisch zijn, hebben geen anticonceptie nodig
• Geïnformeerde toestemming: Alle proefpersonen moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met nasofarynxcarcinoom of primaire speekselklieren
• Elke voorgeschiedenis van een ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Elke voorgeschiedenis van allergie voor de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke voorgeschiedenis van blootstelling aan een anti-PD-L1 inclusief durvalumab of op PD1 gerichte therapie
• Patiënten die al metformine gebruiken of die in de voorgaande 4 weken metformine hebben gebruikt
• Diabetespatiënten die worden behandeld door metformine of insuline te gebruiken

• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab

  * Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie en biopsieprocedures zijn acceptabel

• Proefpersonen die medicijnen gebruiken die gecontra-indiceerd zijn met metformine volgens de huidige aanbevelingen van de Food and Drug Administration (FDA); huidige aanbevelingen wijzen op voorzichtigheid wanneer metformine wordt gebruikt met insuline, sulfonylureumderivaten en gejodeerde contrastkleurstof
• Proefpersonen die minder dan 12 uur voorafgaand aan de screening jodiumhoudende contrastkleurstof hebben gekregen, voldoen aan een tijdelijk uitsluitingscriterium om metformine te krijgen. Deze patiënten kunnen pas metformine in onderzoek starten nadat 12 uur zijn verstreken na toediening van het contrastmiddel. Proefpersonen voor wie gejodeerde contrastkleurstof is gepland, worden niet uitgesloten, maar zullen worden gevraagd hun dosis vast te houden voordat kleurstof wordt toegediend
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) groter dan of gelijk aan 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (EKG's) met behulp van Fridericia's correctie
• Eventuele gelijktijdige maligniteiten; uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid van een secundaire locatie, oppervlakkige blaaskanker of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere eerdere maligniteiten moeten curatief zijn behandeld en moeten gedurende 2 jaar na de diagnose ziektevrij zijn gebleven
• Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v) 5.0 graad >= 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria. Patiënten met graad >= 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
• Elke diagnose van immunodeficiëntie of het ontvangen van systemische steroïdentherapie met een dosis van> 10 mg prednison per dag of equivalent of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen na aanvang van de therapie, of een voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Patiënten mogen geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Ontvangst van een levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het geneesmiddel op proef
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen (AE's) aanzienlijk verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
• Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose [TB] in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B-virus (HBV) (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen [HBsAg] resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA