Durvalumabe com ou sem metformina no tratamento de participantes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço

Critério de inclusão:

• Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço confirmado patologicamente (HNSCC), com doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Qualquer estágio de HNSCC de 1) cavidade oral, 2) orofaringe, 3) laringe, 4) hipofaringe, 5) cavidade nasal/seios paranasais, 6) primário desconhecido, 7) pele considerada como tendo doença ressecável. Pacientes com doença recorrente passível de cirurgia são elegíveis
• Status de desempenho 0-1
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas, conforme julgado pelo médico assistente
• Peso corporal >30 kg
• Contagem absoluta de neutrófilos 1500/ul ou mais
• Plaquetas 100.000/ul ou mais
• Hemoglobina 9 g/dl ou mais
• Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x o limite superior do normal (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total <3 mg/dl)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) menor ou igual a 2,5 x o limite superior do normal
• Taxa de filtração glomerular (TFG) maior ou igual a 40 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou depuração de creatinina medida usando coleta de urina de 24 horas
• As mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]), que também deve ser confirmado como negativo dentro de 28 dias após o início dos medicamentos do estudo
• As mulheres com potencial reprodutivo devem usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes para evitar a gravidez por 90 dias após a última dose dos medicamentos do estudo. "Mulheres com potencial reprodutivo" é definida como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL
• Homens com potencial reprodutivo sexualmente ativos com mulheres com potencial reprodutivo devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Os homens que estão recebendo os medicamentos do estudo serão instruídos a aderir à contracepção por 90 dias após a última dose dos medicamentos do estudo. Homens azoospérmicos não precisam de contracepção
• Consentimento informado: Todos os sujeitos devem ser capazes de compreender e assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes com carcinoma nasofaríngeo ou primário de glândula salivar
• Qualquer história de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Qualquer história de alergia aos componentes do medicamento do estudo
• Qualquer história anterior de exposição a um anti PD-L1, incluindo durvalumabe ou terapia direcionada a PD1
• Pacientes que já estão tomando metformina ou que tomaram metformina nas 4 semanas anteriores
• Pacientes diabéticos tratados com metformina ou insulina

• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe

  * Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos e procedimentos de biópsia são aceitáveis

• Indivíduos que estão tomando medicamentos contraindicados com metformina de acordo com as recomendações atuais da Food and Drug Administration (FDA); as recomendações atuais refletem cautela quando a metformina é usada com insulina, sulfoniluréias e corante de contraste iodado
• Indivíduos que receberam corante de contraste iodado menos de 12 horas antes da triagem atendem a um critério de exclusão temporária para receber metformina. Esses pacientes não podem iniciar a metformina experimental até 12 horas após a administração do contraste. Indivíduos agendados para corante de contraste iodado não são excluídos, mas serão solicitados a suspender suas doses antes da administração do corante
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) maior ou igual a 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia
• Quaisquer malignidades concomitantes; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele de localização secundária, câncer superficial da bexiga ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa. Pacientes com história de outra malignidade prévia devem ter sido tratados com intenção curativa e devem ter permanecido livres de doença por 2 anos após o diagnóstico
• Qualquer toxicidade não resolvida National Cancer Institute NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v) 5.0 grau >= 2 de terapia anticâncer anterior com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão. Os pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
• Qualquer diagnóstico de imunodeficiência ou tratamento com esteróides sistêmicos com uma dose >10 mg de prednisona por dia ou equivalente ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 14 dias após o início da terapia, ou história prévia de transplante alogênico de órgão

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Os pacientes não devem estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em teste
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de eventos adversos (EAs) ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
• Os pacientes não devem estar grávidas ou amamentando
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos, e teste de tuberculose [TB] de acordo com a prática local), vírus da hepatite B (HBV) (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV [HBsAg]), hepatite C, ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV