Исследование олапариба и дурвалумаба при раке предстательной железы

Критерии включения:

• Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации. Перед проведением процедур скрининга необходимо получить подписанное информированное согласие.

ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть либо включено в информированное согласие, либо получено отдельно.

• Мужчины от 18 лет и старше
• Масса тела > 30 кг
• История радикальной простатэктомии
• Гистологически подтвержденный рак предстательной железы с прогрессирующим заболеванием определяется как:
• Повышение уровня ПСА (увеличение уровня ПСА на 50 % или более до уровня 0,50 нг/мл или более на основании не менее 3 определений ПСА, полученных с интервалом не менее 1 недели). Повышение уровня ПСА на 50 % происходит при трех определениях, и эти определения не обязательно должны быть последовательными.
• Время удвоения ПСА </= 9 месяцев, рассчитанное в соответствии с номограммой Мемориального онкологического центра имени Слоана-Кеттеринга.
• Нет признаков метастатического заболевания при обычной визуализации (КТ/МРТ и сканирование костей). Тем не менее, субъекты с тазовыми и/или забрюшинными лимфоузлами <2 см по короткой оси будут допущены к исследованию, поскольку считается, что у них нет окончательных метастазов. (Примечание: Метастатическое заболевание при экспериментальной визуализации, ПЭТ, нацеленном на простат-специфический мембранный антиген (ПСМА), ПЭТ-холин или другие новые ПЭТ-индикаторы, у которых нет признаков метастатического заболевания при использовании обычной визуализации (КТ / МРТ, сканирование костей). .)
• Молекулярные доказательства вредных мутаций DDR (соматических или зародышевых), включая BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, FANCA, RAD51C, RAD51D, PALB2, BRIP1, BARD1 или CDK12. Мутации могут быть укороченными, мутациями сайта сплайсинга, миссенс- или гомозиготными делециями. Статус мутации определяется местной лабораторией, а результат документируется в медицинской карте субъекта, предварительно полученном геномном тестировании в лаборатории, сертифицированной CLIA, или с помощью архивных или свежих тканей.
• Статус ECOG ≤1
• Нормальная функция органов с приемлемыми исходными лабораторными показателями в течение 14 дней от начала лечения:
• Лейкоциты ≥ 2000/мкл
• АНК ≥ 1500/мкл
• Гемоглобин ≥ 10 г/дл
• Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл
• Клиренс креатинина ≥ 51 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
• Билирубин ≤ 1,5 ВГН (если не подтверждена болезнь Жильбера)
• SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN (если нет метастазов в печень, и в этом случае AST должен быть 5 x ULN)
• SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN (если нет метастазов в печень, и в этом случае ALT должен быть 5 x ULN)
• Некастрационный уровень тестостерона определяется как значение ≥ 150 нг/дл.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 52 недель.
• Согласитесь использовать две приемлемые с медицинской точки зрения высокоэффективные формы контроля над рождаемостью (например, спермицид в сочетании с барьером, таким как презерватив) или половое воздержание на время исследования, включая 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. Донорство спермы запрещено во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Партнеры-женщины детородного возраста должны использовать гормональную или барьерную контрацепцию, если только они не находятся в постменопаузе или не воздерживаются от употребления наркотиков.

Критерий исключения:

• Отсутствие других злокачественных новообразований, от которых субъект был свободен в течение менее 3 лет, за исключением адекватно пролеченных и вылеченных неинвазивных злокачественных новообразований, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи или поверхностный рак мочевого пузыря.
• Менее чем за месяц до начала лечения после последнего предыдущего режима или радиационного облучения. Разрешается предварительная лучевая терапия простаты (адъювантная или спасительная лучевая терапия).
• Отсутствие предшествующего исследовательского использования с анти-PD(1), включая дурвалумаб или антитело к CTLA4.
• Отсутствие предшествующего лечения ингибиторами PARP, включая олапариб.
• Отсутствие сопутствующей или предшествующей терапии любым из следующих препаратов: интерлейкин-2, интерферон или другие неисследованные схемы иммунотерапии; иммунодепрессанты; или хроническое использование системных кортикостероидов в течение 6 недель после начала лечения. Исключения включают:

интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция); Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента; Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

• Отсутствие получения живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до начала лечения. Примечание: зарегистрированные субъекты не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом лечения составляет 2 недели.
• Одновременное применение с известными сильными (например, фенобарбиталом, энзалутамидом, фенитоином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, карбамазепином, невирапином и зверобоем) или умеренными индукторами CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Более 2 циклов прерывистой гормональной терапии для лечения биохимического рецидива, при этом цикл определяется как период последовательной ГТ (обычно 3-12 месяцев) с последующим намеренным прекращением ГТ без повторного начала ГТ до повышения уровня ПСА. Допускается предварительная ГТ при лечении локализованного рака предстательной железы или при спасительной лучевой терапии. Предварительное применение абиратерона ацетата с преднизоном, энзалутамидом, апалутамидом или другими ингибиторами андрогенных рецепторов/биосинтеза андрогенов разрешено, если они используются при локализованном или биохимически рецидивирующем болезненном состоянии, при условии, что не было признаков прогрессирования заболевания во время этих методов лечения.
• Никаких медицинских состояний, таких как неконтролируемая гипертония, неконтролируемый сахарный диабет, сердечные заболевания, которые, по мнению исследователя, сделали бы этот протокол необоснованно опасным.
• Субъекты считались низким медицинским риском из-за серьезного, неконтролируемого медицинского расстройства или незлокачественного системного заболевания. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, инфаркт миокарда в течение 3 месяцев после начала лечения, неконтролируемые большие судорожные припадки, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее поражение легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Отсутствие активной инфекции, включая туберкулез (ТБ) (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на ТБ в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• Отсутствие аутоиммунных заболеваний: из этого исследования исключаются субъекты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также субъекты с симптоматическими заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка). эритематоз, аутоиммунный васкулит *например, синдром саркоидоза или гранулематоз Вегенера с полиангиитом+); моторная невропатия, предположительно аутоиммунного происхождения (например, синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения); Болезнь Грейвса. Исключения включают экзему, витилиго, алопецию, гипотиреоз (например, после синдрома Хашимото) в анамнезе и любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии; субъекты без активного заболевания за последние 5 лет до начала лечения могут быть включены, но только после консультации с лечащим врачом. Исключения могут быть сделаны в каждом конкретном случае после обсуждения с главным исследователем-спонсором.
• Отсутствие в анамнезе активного первичного иммунодефицита
• Никаких серьезных хирургических вмешательств в течение 4 недель после начала лечения. Субъекты должны оправиться от каких-либо серьезных последствий любой серьезной операции, но исследователи могут обсудить это со Спонсором-главным исследователем в случае каких-либо исключений.
• Не переливать кровь в течение 28 дней после начала лечения.
• ЭКГ в покое с QTc> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT
• Регистрация в другом клиническом исследовании с терапевтическим агентом. Субъекты могут участвовать в экспериментальных исследованиях изображений (например, PSMA PET) или корреляционных исследованиях.
• Нет предшествующей аллогенной трансплантации костного мозга или двойной трансплантации пуповинной крови.
• Отсутствие в анамнезе лептоменингеального карциноматоза
• Отсутствие нерешенной токсичности (степень >/= 2 по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE)), вызванной предшествующей противоопухолевой терапией, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, описанных в критериях включения. Субъекты с невропатией степени >/= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с главным исследователем-спонсором. Субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которых при лечении исследуемыми препаратами не обоснованно ожидается, могут быть включены только после консультации с главным исследователем-спонсором.
• Отсутствие ВИЧ-позитивных субъектов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с олапарибом. Кроме того, эти субъекты подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.
• Нет субъектов с начальной печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой (классы B и C по Чайлд-Пью).
• Нет субъектов с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• Неизвестная аллергия на какие-либо из исследуемых соединений или вспомогательные вещества продукта.
• Субъекты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и субъекты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого лекарства.
• Отсутствие других условий, которые, по мнению следователя, исключали бы участие в данном испытании.