Eine Studie von Olaparib und Durvalumab bei Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung und eine HIPAA-Genehmigung für die Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen bereitzustellen. Vor der Durchführung von Screeningverfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.

HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann entweder in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.

• Männer ab 18 Jahren
• Körpergewicht > 30 kg
• Geschichte der radikalen Prostatektomie
• Histologisch bestätigter Prostatakrebs mit fortschreitender Erkrankung, definiert als:
• Ansteigender PSA-Wert (50 % oder mehr Anstieg auf einen Wert von 0,50 ng/ml oder mehr, basierend auf mindestens 3 PSA-Bestimmungen im Abstand von mindestens 1 Woche). Der Anstieg des PSA-Werts um 50 % erstreckt sich über die 3 Bestimmungen, und diese Bestimmungen müssen nicht sequentiell sein.
• PSA-Verdopplungszeit von </= 9 Monaten, berechnet nach dem Nomogramm des Memorial Sloan Kettering Cancer Center
• Kein Hinweis auf eine Metastasierung bei konventioneller Bildgebung (CT/MRT und Knochenscan). Patienten mit Becken- und/oder retroperitonealen Knoten < 2 cm in der kurzen Achse werden jedoch zur Studie zugelassen, da davon ausgegangen wird, dass sie keine definitiven Metastasen haben. (Hinweis: Metastasen bei bildgebenden Untersuchungen, prostataspezifischem Membranantigen-gerichtetem (PSMA) PET, PET-Cholin oder anderen neuartigen PET-Tracern, die bei konventioneller Bildgebung (CT/MRT, Knochenscan) keinen Hinweis auf eine metastasierende Erkrankung haben, sind erlaubt .)
• Molekularer Nachweis schädlicher DDR-Mutationen (somatisch oder Keimbahn), einschließlich BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, FANCA, RAD51C, RAD51D, PALB2, BRIP1, BARD1 oder CDK12. Mutationen können Trunkierungs-, Spleißstellen-Mutationen, Missense- oder homozygote Deletionen sein. Der Mutationsstatus wird von einem örtlichen Labor bestimmt, wobei das Ergebnis in der Krankenakte des Probanden, zuvor erhaltenen Genomtests von einem CLIA-zertifizierten Labor oder anhand von Archiv- oder Frischgewebe dokumentiert wird.
• ECOG-Status von ≤1
• Normale Organfunktion mit akzeptablen anfänglichen Laborwerten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn:
• WBC ≥ 2000/ul
• ANC ≥ 1500/μl
• Hämoglobin ≥ 10 g/dl
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/ul
• Kreatinin-Clearance ≥ 51 ml/min, geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Bilirubin ≤ 1,5 ULN (sofern kein Morbus Gilbert dokumentiert ist)
• SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN (es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss AST 5 x ULN betragen)
• SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN (es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss ALT 5 x ULN betragen)
• Nicht kastrierter Testosteronspiegel, definiert als ein Wert ≥ 150 ng/dL
• Lebenserwartung von ≥ 52 Wochen.
• Zustimmung zur Verwendung von zwei medizinisch akzeptablen, hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung (z. B. Spermizid in Verbindung mit einer Barriere wie einem Kondom) oder sexueller Abstinenz für die Dauer der Studie, einschließlich 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Samenspende ist während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments verboten. Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten eine hormonelle oder Barriere-Kontrazeption anwenden, es sei denn, sie sind postmenopausal oder abstinent.

Ausschlusskriterien:

• Keine andere bösartige Erkrankung, von der der Proband seit weniger als 3 Jahren krankheitsfrei ist, mit Ausnahme von angemessen behandelten und geheilten nicht-invasiven bösartigen Erkrankungen wie Basal- oder Plattenepithelkarzinomen oder oberflächlichem Blasenkrebs.
• Weniger als einen Monat vor Beginn der Behandlung mit der letzten vorherigen Behandlung oder Strahlenexposition. Eine vorherige Strahlentherapie der Prostata (adjuvante oder Salvage-Strahlentherapie) ist erlaubt.
• Keine vorherige Untersuchungsanwendung mit einem Anti-PD(1) einschließlich Durvalumab oder Anti-CTLA4-Antikörper.
• Keine vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib.
• Keine gleichzeitige oder vorherige Therapie mit einem der folgenden: IL-2, Interferon oder andere nicht studienbezogene Immuntherapieschemata; Immunsuppressiva; oder chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 6 Wochen nach Behandlungsbeginn. Ausnahmen sind:

intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion); Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent; Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

• Kein Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn Hinweis: Eingeschriebene Probanden sollten keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderater CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Behandlungsbeginn beträgt 2 Wochen.
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßiger CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Mehr als 2 Zyklen mit intermittierenden Hormonen zur Behandlung eines biochemischen Rezidivs, wobei ein Zyklus definiert ist als ein Zeitraum konstanter ADT (im Allgemeinen 3-12 Monate), gefolgt von einer absichtlichen Beendigung der ADT ohne erneute Einleitung der ADT, bis der PSA-Wert ansteigt. Eine vorherige ADT bei der Behandlung von lokalisiertem Prostatakrebs oder mit Salvage-Strahlentherapie ist erlaubt. Die vorherige Anwendung von Abirateronacetat mit Prednison, Enzalutamid, Apalutamid oder anderen Androgenrezeptor-/Androgenbiosynthese-Inhibitoren ist erlaubt, wenn es im lokalisierten oder biochemisch rezidivierenden Krankheitszustand angewendet wird, vorausgesetzt, dass es während dieser Therapien keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression gab.
• Keine Erkrankungen wie unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierter Diabetes mellitus, Herzerkrankungen, die dieses Protokoll nach Ansicht des Prüfarztes unangemessen gefährlich machen würden.
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung oder einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Keine aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (TB) (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (positive HIV-1/2-Antikörper). Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist
• Keine Autoimmunerkrankung: Personen mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Personen mit einer Vorgeschichte von symptomatischen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus Erythematodes, Autoimmunvaskulitis *z. B. Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Granulomatose mit Polyangiitis+); motorische Neuropathie, die autoimmunen Ursprungs ist (z. B. Guillain-Barré-Syndrom und Myasthenia gravis); Morbus Basedow. Ausnahmen sind Ekzeme in der Anamnese, Vitiligo, Alopezie, Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom) und alle chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern; Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren vor Behandlungsbeginn können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt. Ausnahmen können von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Sponsor Principal Investigator gemacht werden.
• Keine Vorgeschichte eines aktiven primären Immundefekts
• Keine größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn. Die Probanden müssen sich von allen erheblichen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben, aber die Prüfärzte können im Falle von Ausnahmen mit dem Hauptprüfarzt des Sponsors sprechen.
• Keine Bluttransfusion innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn.
• Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom
• Aufnahme in eine andere klinische Studie mit einem Therapeutikum. Die Probanden können sich gemeinsam für bildgebende Untersuchungsstudien (z. B. PSMA-PET) oder korrelative Studien anmelden.
• Keine vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation.
• Keine Vorgeschichte von leptomeningealer Karzinomatose
• Keine ungelöste Toxizität (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad >/= 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie, Vitiligo und die in den Einschlusskriterien beschriebenen Laborwerte. Patienten mit einer Neuropathie Grad >/= 2 werden nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt des Sponsors von Fall zu Fall bewertet. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Studienmedikamenten verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt des Sponsors eingeschlossen werden
• Keine HIV-positiven Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Olaparib. Darüber hinaus besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden.
• Keine Probanden mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) zu Studienbeginn.
• Keine Probanden mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Keine bekannte Allergie gegen eine der untersuchten Verbindungen oder Hilfsstoffe des Produkts.
• Probanden, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Probanden mit Magen-Darm-Störungen, die wahrscheinlich die Absorption der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Keine andere Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würde.