Исследование деэскалации и TFR у пациентов с ХМЛ, получавших нилотиниб, после второй попытки после комбинации нилотиниба и ациминиба (DANTE)

Критерии включения Стадия TFR1:

1. Пациенты мужского и женского пола от 18 лет и старше.
2. Диагностика ХМЛ-ХП по данным Всемирной организации здравоохранения.
3. Пациенты с ХМЛ-ХП, получающие лечение первой линии нилотинибом в утвержденной суточной дозе 300 мг два раза в день в течение не менее 3 календарных лет. Примечание: при включении в исследование допускается продолжающееся лечение в дозе ≥400 мг в сутки.
4. Устойчивый DMR определяется как ≥ MR 4,0 (уровень BCR-ABL ≤0,01% IS) во всех последних 4 оценках BCR-ABL RQ-PCR с минимальным интервалом между каждой оценкой в ​​3 месяца и максимальным интервалом в 6 месяцев.

5. Во время скринингового визита пациент должен соответствовать следующим лабораторным показателям:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​x 109/л
   • Тромбоциты ≥75 x 109/л
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
   • Креатинин сыворотки < 1,5 мг/дл
   • Аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 3,0 x Верхний предел нормы (ВГН)
   • Аланиновая трансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН
   • Липаза сыворотки ≤ 2 x ULN
6. Пациент имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
7. Субъекты исследования должны быть в состоянии соблюдать процедуры исследования и последующие экзамены.

Критерии исключения Стадия TFR1:

1. Пациенты с известной атипичной стенограммой.
2. Мутации, устойчивые к лечению ХМЛ (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V), обнаруженные, если тестирование проводилось в прошлом (нет необходимости проводить тестирование на мутацию при включении в исследование, если оно не проводилось в прошлом).
3. Снижение/приостановка дозы из-за нейтропении или тромбоцитопении за последние 6 месяцев.
4. Пациент когда-либо пытался навсегда прекратить лечение нилотинибом.

5. Известные нарушения сердечной функции, включая любое из следующего:

   • Невозможность определения интервала QT на ЭКГ
   • Полная блокада левой ножки пучка Гиса
   • Синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
   • История или наличие клинически значимых желудочковых или предсердных тахиаритмий
   • Клинически значимая брадикардия в покое
   • QTcF > 480 мс
   • Анамнез или клинические признаки инфаркта миокарда в течение 1 года до включения в исследование
   • Нестабильная стенокардия в анамнезе в течение 1 года до включения в исследование
   • Другие клинически значимые заболевания сердца (например, неконтролируемая застойная сердечная недостаточность или неконтролируемая артериальная гипертензия)
6. Тяжелое и/или неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.
7. История острого панкреатита в течение 1 года до включения в исследование или хронический панкреатит в анамнезе.
8. Известное наличие значительного врожденного или приобретенного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком.
9. История других активных злокачественных новообразований в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением предыдущего или сопутствующего базально-клеточного рака кожи, предыдущей карциномы шейки матки in situ, пролеченной радикально.
10. Пациенты, которые не восстановились после предшествующей операции.
11. Лечение другими исследуемыми препаратами (определяемыми как неиспользуемые по утвержденным показаниям) в течение 4 недель после 1-го дня.
12. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки или шунтирование желудка).
13. Пациенты, активно получающие терапию сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другой препарат до включения в исследование.
14. Пациенты, активно получающие терапию растительными лекарственными средствами, которые являются сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другое лекарство до включения в исследование. Эти растительные лекарственные средства могут включать эхинацею (в том числе E.purpurea, E.angustifolia и E.pallida), пиперин, артемизинин, зверобой и гинкго.
15. Беременные или кормящие (кормящие) женщины.
16. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата и в течение как минимум 14 дней после прекращения приема препарата. Имеется ограниченное количество данных о беременностях у пациенток, пытающихся достичь ремиссии без лечения (TFR). Если беременность планируется во время фазы TFR, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной необходимости повторного начала лечения нилотинибом во время беременности.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

• Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
• Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.

В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследования.

Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (т. соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

Критерии включения Стадия TFR2:

1. Подписанное информированное согласие на этап TFR2 от пациента или его законного представителя.
2. Пациенты мужского и женского пола от 18 лет и старше.
3. Диагноз ХП-ХМЛ по данным ВОЗ и отсутствие в анамнезе прогрессирования ХМЛ до ОП/ВР.
4. Терапия первой линии нилотинибом в течение не менее 3 календарных лет с последующей первой попыткой TFR.
5. Неудачная первая попытка TFR с последующим повторным лечением нилотинибом в течение как минимум 1 года перед включением в стадию TFR2.
6. MR4 или лучше (BCR-ABL ≤ 0,01% IS), оцененный при скрининге.

7. Во время реиндукционного скрининга пациент должен соответствовать следующим лабораторным показателям:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​x 109/л
   2. Тромбоциты ≥75 x 109/л
   3. Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
   4. Креатинин сыворотки < 1,5 мг/дл
   5. Общий билирубин ≤ 2 x ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены только в том случае, если общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН
   6. АСТ ≤ 3,0 х ВГН
   7. АЛТ ≤ 3,0 х ВГН
   8. Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН
   9. Липаза сыворотки ≤ 1,5 x ULN. Для липазы сыворотки > ВГН - ≤ 1,5 x ВГН значение следует считать не клинически значимым и не связанным с факторами риска острого панкреатита.
   10. Сывороточные уровни калия, магния, общего кальция в пределах нормы. Допускается коррекция уровня электролитов добавками для соответствия критериям зачисления.
8. Состояние производительности ECOG 0-2.
9. Субъекты исследования должны быть в состоянии соблюдать процедуры исследования и последующие экзамены.

Критерии исключения Стадия TFR2:

1. Пациенты с известной атипичной стенограммой.
2. Мутации, устойчивые к лечению ХМЛ (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V), обнаруженные, если тестирование проводилось в прошлом (нет необходимости проводить тестирование на мутацию при включении в исследование, если оно не проводилось в прошлом).
3. Снижение/приостановка дозы из-за нейтропении или тромбоцитопении за последние 6 месяцев.

4. Известные нарушения сердечной функции, включая любое из следующего:

   • Невозможность определения интервала QT на ЭКГ
   • Полная блокада левой ножки пучка Гиса
   • Синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
   • История или наличие клинически значимых желудочковых или предсердных тахиаритмий
   • Клинически значимая брадикардия в покое
   • QTcF > 450 мс (мужчины) или > 460 мс (женщины)
   • Анамнез или клинические признаки инфаркта миокарда в течение 1 года до включения в исследование
   • Нестабильная стенокардия в анамнезе в течение 1 года до включения в исследование
   • Другие клинически значимые заболевания сердца (например, неконтролируемая застойная сердечная недостаточность или неконтролируемая артериальная гипертензия)
5. Тяжелое и/или неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.
6. История острого панкреатита в течение 1 года до включения в исследование или хронический панкреатит в анамнезе.
7. Известное наличие значительного врожденного или приобретенного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком.
8. История других активных злокачественных новообразований в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением предыдущего или сопутствующего базально-клеточного рака кожи, предыдущей карциномы шейки матки in situ, пролеченной радикально.
9. Пациенты, которые не восстановились после предшествующей операции.
10. Лечение другими исследуемыми препаратами (определяемыми как неиспользуемые по утвержденным показаниям) в течение 4 недель.
11. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки или шунтирование желудка).
12. Пациенты, активно получающие терапию сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другой препарат до включения в исследование.
13. Пациенты, активно получающие терапию растительными лекарственными средствами, которые являются сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другое лекарство до включения в исследование. Эти растительные лекарственные средства могут включать эхинацею (в том числе E.purpurea, E.angustifolia и E.pallida), пиперин, артемизинин, зверобой и гинкго.
14. Беременные или кормящие (кормящие) женщины.
15. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата и в течение как минимум 14 дней после прекращения приема препарата. Имеется ограниченное количество данных о беременностях у пациенток, пытающихся достичь ремиссии без лечения (TFR). Если беременность планируется во время фазы TFR, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной необходимости повторного начала лечения нилотинибом во время беременности.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

• Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
• Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.

В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследования.

Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (т. соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.