CML 患者接受尼罗替尼治疗后进行尼罗替尼和 Asciminib 组合后第二次尝试的降阶梯和 TFR 研究 (DANTE)

纳入标准 TFR1 阶段：

1. 18 岁或以上的男性和女性患者。
2. 根据世界卫生组织的 CML-CP 诊断。
3. 接受尼罗替尼一线治疗的 CML-CP 患者，每日剂量为 300 mg BID mg，持续至少 3 个日历年。 注意：在研究开始时，允许以每天 ≥ 400 mg 的剂量进行持续治疗。
4. 持续 DMR 定义为 ≥ MR 4.0（BCR-ABL 水平 ≤0.01% IS) 在所有最后 4 次 BCR-ABL RQ-PCR 评估中，每次评估之间的最短间隔为 3 个月，最长间隔为 6 个月。

5. 患者在筛查访视时必须满足以下实验室值：

   • 中性粒细胞绝对计数 ≥1.0 x 109/L
   • 血小板 ≥75 x 109/L
   • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL
   • 血清肌酐 < 1.5 mg/dL
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3.0 x 正常上限 (ULN)
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x ULN
   • 血清脂肪酶 ≤ 2 x ULN
6. 患者的东部合作肿瘤组 (ECOG) 体能状态为 0-2。
7. 研究对象必须能够遵守研究程序和后续检查。

排除标准 TFR1 阶段：

1. 具有已知非典型转录本的患者。
2. 如果过去进行过测试，则检测到 CML 治疗耐药突变（T315I、E255K/V、Y253H、F359C/V）（如果过去未进行过，则无需在研究开始时进行突变测试）。
3. 在过去 6 个月内因中性粒细胞减少症或血小板减少症导致剂量减少/中断。
4. 患者曾试图永久停止尼罗替尼治疗。

5. 已知心脏功能受损，包括以下任何一项：

   • 无法确定 ECG 上的 QT 间期
   • 完全性左束支传导阻滞
   • 长 QT 综合征或已知的长 QT 综合征家族史
   • 有临床意义的室性或房性快速性心律失常的病史或存在
   • 有临床意义的静息心动过缓
   • QTcF > 480 毫秒
   • 进入研究前 1 年内有心肌梗死病史或临床体征
   • 进入研究前 1 年内有不稳定型心绞痛病史
   • 其他有临床意义的心脏病（例如 不受控制的充血性心力衰竭或不受控制的高血压）
6. 研究者认为可能导致不可接受的安全风险或损害对方案的遵守的严重和/或不受控制的并发医学疾病。
7. 进入研究前 1 年内有急性胰腺炎病史或既往有慢性胰腺炎病史。
8. 已知存在与癌症无关的显着先天性或获得性出血性疾病。
9. 进入研究前 5 年内有其他活动性恶性肿瘤病史，既往或并发基底细胞皮肤癌、既往宫颈原位癌均已治愈。
10. 未从先前手术中恢复的患者。
11. 在第 1 天后的 4 周内使用其他研究药物（定义为未根据批准的适应症使用）进行治疗。
12. 胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变研究药物的吸收（例如 溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术或胃旁路手术）。
13. 积极接受强 CYP3A4 抑制剂和/或诱导剂治疗的患者，并且在进入研究之前不能停止治疗或换用其他药物。
14. 积极接受强 CYP3A4 抑制剂和/或诱导剂草药治疗的患者，并且在进入研究之前不能停止治疗或换用其他药物。 这些草药可能包括紫锥花（包括紫锥菊、狭叶紫锥花和淡紫锥花）、胡椒碱、青蒿素、圣约翰草和银杏。
15. 孕妇或哺乳期妇女。
16. 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在服药期间和停药后至少 14 天内使用高效避孕方法。 在尝试无治疗缓解 (TFR) 期间，有关患者怀孕的数据有限。 如果计划在 TFR 阶段怀孕，则必须告知患者在怀孕期间可能需要重新开始尼罗替尼治疗

高效的避孕方法包括：

• 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
• 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。
• 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣。
• 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕药。

在使用口服避孕药的情况下，女性应该在开始研究前至少 3 个月稳定服用同一种药丸。

如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（即 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前接受过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育能力。

纳入标准 TFR2 阶段：

1. 签署了患者或其法定代表对 TFR2 阶段的知情同意书。
2. 18 岁或以上的男性和女性患者。
3. 根据 WHO 的 CP-CML 诊断，之前没有进展为 AP/BP CML 的病史。
4. 尼罗替尼一线治疗至少 3 个日历年，然后进行首次 TFR 尝试。
5. 首次 TFR 尝试失败，随后接受至少 1 年的尼罗替尼再治疗，然后才进入 TFR2 阶段。
6. 筛选时评估的 MR4 或更好（BCR-ABL ≤ 0.01% IS）。

7. 患者在再诱导筛查访视时必须满足以下实验室值：

   1. 中性粒细胞绝对计数≥1.0 x 109/L
   2. 血小板 ≥75 x 109/L
   3. 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL
   4. 血清肌酐 < 1.5 mg/dL
   5. 总胆红素 ≤ 2 x ULN，吉尔伯特综合征患者除外，如果总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 或直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN，则可能仅包括在内
   6. AST ≤ 3.0 x ULN
   7. ALT ≤ 3.0 x 正常值上限
   8. 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN
   9. 血清脂肪酶 ≤ 1.5 x ULN。 对于血清脂肪酶 > ULN - ≤ 1.5 x ULN，必须认为该值没有临床意义，并且与急性胰腺炎的危险因素无关
   10. 血清钾、镁、总钙水平在正常范围内。 允许使用补充剂校正电解质水平以满足注册标准。
8. ECOG 性能状态 0-2。
9. 研究对象必须能够遵守研究程序和后续检查。

排除标准 TFR2 阶段：

1. 具有已知非典型转录本的患者。
2. 如果过去进行过测试，则检测到 CML 治疗耐药突变（T315I、E255K/V、Y253H、F359C/V）（如果过去未进行过，则无需在研究开始时进行突变测试）。
3. 在过去 6 个月内因中性粒细胞减少症或血小板减少症导致剂量减少/中断。

4. 已知心脏功能受损，包括以下任何一项：

   • 无法确定 ECG 上的 QT 间期
   • 完全性左束支传导阻滞
   • 长 QT 综合征或已知的长 QT 综合征家族史
   • 有临床意义的室性或房性快速性心律失常的病史或存在
   • 有临床意义的静息心动过缓
   • QTcF > 450 毫秒（男性）或 > 460 毫秒（女性）
   • 进入研究前 1 年内有心肌梗死病史或临床体征
   • 进入研究前 1 年内有不稳定型心绞痛病史
   • 其他有临床意义的心脏病（例如 不受控制的充血性心力衰竭或不受控制的高血压）
5. 研究者认为可能导致不可接受的安全风险或损害对方案的遵守的严重和/或不受控制的并发医学疾病。
6. 进入研究前 1 年内有急性胰腺炎病史或既往有慢性胰腺炎病史。
7. 已知存在与癌症无关的显着先天性或获得性出血性疾病。
8. 进入研究前 5 年内有其他活动性恶性肿瘤病史，既往或并发基底细胞皮肤癌、既往宫颈原位癌均已治愈。
9. 未从先前手术中恢复的患者。
10. 在 4 周内使用其他研究药物（定义为未根据批准的适应症使用）进行治疗。
11. 胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变研究药物的吸收（例如 溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术或胃旁路手术）。
12. 积极接受强 CYP3A4 抑制剂和/或诱导剂治疗的患者，并且在进入研究之前不能停止治疗或换用其他药物。
13. 积极接受强 CYP3A4 抑制剂和/或诱导剂草药治疗的患者，并且在进入研究之前不能停止治疗或换用其他药物。 这些草药可能包括紫锥花（包括紫锥菊、狭叶紫锥花和淡紫锥花）、胡椒碱、青蒿素、圣约翰草和银杏。
14. 孕妇或哺乳期妇女。
15. 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在服药期间和停药后至少 14 天内使用高效避孕方法。 在尝试无治疗缓解 (TFR) 期间，有关患者怀孕的数据有限。 如果计划在 TFR 阶段怀孕，则必须告知患者在怀孕期间可能需要重新开始尼罗替尼治疗

高效的避孕方法包括：

• 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
• 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。
• 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣。
• 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕药。

在使用口服避孕药的情况下，女性应该在开始研究前至少 3 个月稳定服用同一种药丸。

如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（即 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前接受过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育能力。