Descalonamento e estudo de TFR em pacientes com LMC tratados com nilotinibe seguidos por uma segunda tentativa após a combinação de nilotinibe e asciminibe (DANTE)

Critérios de inclusão Estágio TFR1:

1. Pacientes do sexo masculino e feminino com 18 anos ou mais.
2. Diagnóstico de CML-CP de acordo com a Organização Mundial da Saúde.
3. Pacientes com CML-CP em tratamento de primeira linha com nilotinibe na dose diária aprovada de 300 mg BID mg por pelo menos 3 anos civis. Nota: Na entrada no estudo, é permitido um tratamento contínuo com uma dose ≥400 mg por dia.
4. DMR sustentado definido como ≥ MR 4,0 (nível BCR-ABL ≤0,01% IS) em todas as 4 últimas avaliações BCR-ABL RQ-PCR com intervalo mínimo entre cada avaliação de 3 meses e intervalo máximo de 6 meses.

5. O paciente deve atender aos seguintes valores laboratoriais na consulta de triagem:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L
   • Plaquetas ≥75 x 109/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
   • Creatinina sérica < 1,5 mg/dL
   • Aspartato transaminase (AST) ≤ 3,0 x Limite Superior do Normal (ULN)
   • Alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN
   • Lipase sérica ≤ 2 x LSN
6. O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
7. Os sujeitos do estudo devem ser capazes de cumprir os procedimentos do estudo e os exames de acompanhamento.

Critérios de Exclusão Estágio TFR1:

1. Pacientes com transcrição atípica conhecida.
2. Mutação(ões) resistente(s) ao tratamento de LMC (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) detectada(s) se o teste foi feito no passado (não há necessidade de realizar o teste de mutação na entrada do estudo se não foi feito no passado).
3. Reduções/interrupções de dose devido a neutropenia ou trombocitopenia nos últimos 6 meses.
4. O paciente já tentou descontinuar permanentemente o tratamento com nilotinibe.

5. Função cardíaca prejudicada conhecida, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Incapacidade de determinar o intervalo QT no ECG
   • Bloqueio de ramo esquerdo completo
   • Síndrome do QT longo ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo
   • História ou presença de taquiarritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas
   • Bradicardia em repouso clinicamente significativa
   • QTcF > 480 ms
   • História ou sinais clínicos de infarto do miocárdio dentro de 1 ano antes da entrada no estudo
   • História de angina instável dentro de 1 ano antes da entrada no estudo
   • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca congestiva não controlada ou hipertensão não controlada)
6. Doença médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, pode causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo.
7. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano antes da entrada no estudo ou história médica pregressa de pancreatite crônica.
8. Presença conhecida de um distúrbio hemorrágico congênito ou adquirido significativo não relacionado ao câncer.
9. História de outra malignidade ativa dentro de 5 anos antes da entrada no estudo, exceto para câncer de pele basocelular prévio ou concomitante, carcinoma cervical anterior in situ tratado curativamente.
10. Pacientes que não se recuperaram de cirurgias anteriores.
11. Tratamento com outros agentes experimentais (definidos como não usados ​​de acordo com a indicação aprovada) dentro de 4 semanas a partir do Dia 1.
12. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou cirurgia de bypass gástrico).
13. Pacientes recebendo terapia ativa com fortes inibidores e/ou indutores de CYP3A4, e o tratamento não pode ser descontinuado ou mudado para um medicamento diferente antes da entrada no estudo.
14. Pacientes recebendo terapia ativamente com medicamentos fitoterápicos que são fortes inibidores e/ou indutores do CYP3A4, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes da entrada no estudo. Esses medicamentos fitoterápicos podem incluir Echinacea (incluindo E. purpurea, E. angustifolia e E. pallida), Piperina, Artemisinina, Erva de São João e Ginkgo.
15. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).
16. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por pelo menos 14 dias após a interrupção da medicação. Há uma quantidade limitada de dados sobre gestações em pacientes durante a tentativa de remissão sem tratamento (TFR). Se a gravidez for planejada durante a fase TFR, a paciente deve ser informada sobre a necessidade potencial de reiniciar o tratamento com nilotinibe durante a gravidez

Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

• Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
• Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito.
• Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.

Em caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o estudo.

As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (i.e. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

Critérios de inclusão Estágio TFR2:

1. Consentimento informado assinado para o estágio TFR2 do paciente ou de seu representante legal.
2. Pacientes do sexo masculino e feminino com 18 anos ou mais.
3. Diagnóstico de CP-CML de acordo com a OMS e sem história prévia de progressão para AP/BP CML.
4. Tratamento de primeira linha com nilotinibe por pelo menos 3 anos civis, seguido pela primeira tentativa de TFR.
5. Falha na primeira tentativa de TFR seguida por pelo menos 1 ano de retratamento com nilotinibe antes da inclusão no estágio TFR2.
6. MR4 ou melhor (BCR-ABL ≤ 0,01% IS) avaliado na triagem.

7. O paciente deve atender aos seguintes valores laboratoriais na consulta de triagem de reindução:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L
   2. Plaquetas ≥75 x 109/L
   3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
   4. Creatinina sérica < 1,5 mg/dL
   5. Bilirrubina total ≤ 2 x LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, que só podem ser incluídos se bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN
   6. AST ≤ 3,0 x LSN
   7. ALT ≤ 3,0 x LSN
   8. Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
   9. Lipase sérica ≤ 1,5 x LSN. Para lipase sérica > LSN - ≤ 1,5 x LSN, o valor deve ser considerado não clinicamente significativo e não associado a fatores de risco para pancreatite aguda
   10. Níveis séricos de potássio, magnésio, cálcio total dentro dos limites normais. A correção dos níveis de eletrólitos com suplementos para atender aos critérios de inscrição é permitida.
8. Status de desempenho ECOG 0-2.
9. Os sujeitos do estudo devem ser capazes de cumprir os procedimentos do estudo e os exames de acompanhamento.

Critérios de exclusão Estágio TFR2:

1. Pacientes com transcrição atípica conhecida.
2. Mutação(ões) resistente(s) ao tratamento de LMC (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) detectada(s) se o teste foi feito no passado (não há necessidade de realizar o teste de mutação na entrada do estudo se não foi feito no passado).
3. Reduções/interrupções de dose devido a neutropenia ou trombocitopenia nos últimos 6 meses.

4. Função cardíaca prejudicada conhecida, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Incapacidade de determinar o intervalo QT no ECG
   • Bloqueio de ramo esquerdo completo
   • Síndrome do QT longo ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo
   • História ou presença de taquiarritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas
   • Bradicardia em repouso clinicamente significativa
   • QTcF > 450 ms (masculino) ou > 460 ms (feminino)
   • História ou sinais clínicos de infarto do miocárdio dentro de 1 ano antes da entrada no estudo
   • História de angina instável dentro de 1 ano antes da entrada no estudo
   • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca congestiva não controlada ou hipertensão não controlada)
5. Doença médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, pode causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo.
6. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano antes da entrada no estudo ou história médica pregressa de pancreatite crônica.
7. Presença conhecida de um distúrbio hemorrágico congênito ou adquirido significativo não relacionado ao câncer.
8. História de outra malignidade ativa dentro de 5 anos antes da entrada no estudo, exceto para câncer de pele basocelular prévio ou concomitante, carcinoma cervical anterior in situ tratado curativamente.
9. Pacientes que não se recuperaram de cirurgias anteriores.
10. Tratamento com outros agentes experimentais (definidos como não usados ​​de acordo com a indicação aprovada) dentro de 4 semanas.
11. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou cirurgia de bypass gástrico).
12. Pacientes recebendo terapia ativa com fortes inibidores e/ou indutores de CYP3A4, e o tratamento não pode ser descontinuado ou mudado para um medicamento diferente antes da entrada no estudo.
13. Pacientes recebendo terapia ativamente com medicamentos fitoterápicos que são fortes inibidores e/ou indutores do CYP3A4, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes da entrada no estudo. Esses medicamentos fitoterápicos podem incluir Echinacea (incluindo E. purpurea, E. angustifolia e E. pallida), Piperina, Artemisinina, Erva de São João e Ginkgo.
14. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).
15. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por pelo menos 14 dias após a interrupção da medicação. Há uma quantidade limitada de dados sobre gestações em pacientes durante a tentativa de remissão sem tratamento (TFR). Se a gravidez for planejada durante a fase TFR, a paciente deve ser informada sobre a necessidade potencial de reiniciar o tratamento com nilotinibe durante a gravidez

Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

• Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
• Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito.
• Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.

Em caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o estudo.

As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (i.e. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.