Лозартан + сунитиниб в лечении остеосаркомы

Критерии включения:

1. Положение о подписании и дате формы согласия (если физическое лицо является несовершеннолетним, предоставление родителем или законным опекуном подписи и даты формы согласия и предоставление лицом согласия на обучение).
2. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и быть доступным в течение всего периода исследования.
3. Мужчина или женщина в возрасте 10-40 лет.

4. Гистологически подтвержденная остеосаркома (либо при первоначальном диагнозе, либо при рецидиве), которая либо рецидивировала, либо прогрессировала после как минимум одной предшествующей системной терапии и для которой не существует лечебной терапии.

   • Пациенты с поверхностной или периостальной остеосаркомой не подходят.
   • Пациенты с активными метастазами в ЦНС не подходят. Метастазы в ЦНС, ранее пролеченные, возникшие 3 или более месяцев назад, без признаков активного рецидива, являются приемлемыми.

5. Статус болезни

   • Повышение дозы (Часть A): Пациенты должны иметь измеримое или поддающееся оценке заболевание.
   • Расширение когорты (часть B): пациенты с измеримым или поддающимся оценке заболеванием и пациенты с полностью удаленным заболеванием имеют право на участие.

6. Состояние производительности:

   • Состояние работоспособности по шкале ECOG (старше 18 лет) ≤ 2 или балл по шкале Карновски (> 50.

7. Предшествующая терапия:

   • Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предыдущей противораковой терапии и должны пройти следующую минимальную продолжительность предшествующей направленной противораковой терапии до включения в исследование. Если по истечении требуемого периода времени числовые критерии приемлемости соблюдены (например, критерии анализа крови), считается, что пациент полностью выздоровел.

     • Цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые средства, которые, как известно, обладают миелосупрессивным действием. Не менее 21 дня после введения последней дозы цитотоксической или миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной).
     • Противораковые средства, не обладающие миелосупрессивным действием (например, не связано со снижением количества тромбоцитов или АНК): ≥ 7 дней после последней дозы препарата.
     • Антитела: с момента введения последней дозы антител должно пройти ≥ 21 дня, а токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени ≤ 1.
     • Кортикостероиды: с момента последней дозы кортикостероида должно пройти ≥ 14 дней.
     • Гемопоэтические факторы роста: ≥ 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или 7 дней для фактора роста короткого действия.
     • Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): ≥ 21 дня после завершения интерлейкинов, интерферонов или цитокинов (кроме гемопоэтических факторов роста).
     • Инфузии стволовых клеток: инфузия аутологичных стволовых клеток, включая бустерную инфузию: ≥ 42 дней.
     • Клеточная терапия: ≥ 42 дней после завершения любого типа клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, NK-клетки, дендритные клетки и т. д.)
     • XRT/внешнее лучевое облучение, включая протоны: ≥ 14 дней после локальной XRT; ≥ 150 дней после ЧМТ, краниоспинальной рентгенографии или при облучении ≥ 50% таза; ≥ 42 дней, если другое существенное облучение костного мозга.
   • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с облучением сердца в анамнезе со средней сердечной дозой > 15 Гр не подходят (см. критерии исключения).

8. Адекватная функция костного мозга, определяемая как:

   • Периферическое абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 750/мм3
   • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3 (независимо от переливания крови, определяемое как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование).
   • Гемоглобин ≥ 8 г/дл (с переливанием крови или без него)

9. Адекватная функция почек, определяемая как:

   • Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ > 70 мл/мин/1,73 m2 ИЛИ сывороточный креатинин в зависимости от возраста/пола следующим образом:

   Возраст от 2 до

10. Адекватная функция печени, определяемая как:

    • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста
    • СГПТ (АЛТ) ≤ 135 ЕД/л. Для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л.
    • Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл

11. Адекватная сердечная функция, определяемая как:

    • Текущая фракция сердечного выброса ≥ 50% по биплоскостному методу Симпсона на эхокардиограмме
    • QTc ≤ 480 мс
12. Пациенты с ранее существовавшим гипер- или гипотиреозом должны получать стабильную дозу лекарств.
13. Способность принимать и удерживать пероральные препараты. ПРИМЕЧАНИЕ. Лекарство можно вводить через назогастральный или гастростомический зонд.

Критерий исключения:

1. Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 14 дней до начала лечения, не имеют права. ПРИМЕЧАНИЕ. Базовая биопсия или размещение центральной линии считаются незначительными и допускаются в течение любых временных ограничений.
2. Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови или с любым активным кровотечением (т. желудочно-кишечные или легочные), которые исследователи считают клинически значимыми, не подходят.
3. Пациенты с историей легочной эмболии или значительным тромбоэмболическим событием за предшествующие 28 дней. Пациенты с тромбоэмболическими осложнениями > 28 дней до включения в исследование, которые находятся в стабильном состоянии или завершили курс антикоагулянтов, имеют право на участие.
4. Пациенты с облучением сердца в анамнезе со средней сердечной дозой > 15 Гр не подходят.
5. Пациенты с симптоматической болезнью сердца (т. Нью-Йоркская ассоциация кардиологов или Модифицированная классификация сердечной недостаточности Росса для детей > класса 2) не подходят.
6. Пациенты с любой сердечной дисфункцией в анамнезе, включая предыдущую аномальную эхокардиограмму (фракция выброса <50%), тяжелую или нестабильную стенокардию, заболевание периферических сосудов, врожденный синдром удлиненного интервала QTc, клинически значимые сердечные аритмии, инсульт или инфаркт миокарда, не подходят.

7. Беременность

   • Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование, поскольку пока нет доступной информации о токсичности для человеческого плода или тератогенной токсичности. Тесты на беременность должны быть получены у женщин в постменархальном периоде.
   • Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились применять 1 высокоэффективный и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, или согласиться практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Пациентам, которые сами или их партнеры перенесли женскую или мужскую стерилизацию, не требуется 2 метода контрацепции. К высокоэффективным методам относятся те, которые

8. Сопутствующие препараты:

   • Антигипертензивные препараты: пациенты, которым требуется более одного антигипертензивного препарата для контроля артериального давления, или пациенты с исходным артериальным давлением > 95-го процентиля для данного возраста, не имеют права (см. Приложение VIII).
   • Кортикостероиды: пациенты, получающие системные кортикостероиды, не подходят. > 14 дней должно пройти с момента последнего системного кортикостероида. Примечание: пациенты, использующие местные или ингаляционные кортикостероиды, имеют право на участие.
   • Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права.
   • Противораковые средства: пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые средства, не имеют права.
   • Лекарственные взаимодействия: пациенты, которым требуется лечение препаратами, являющимися сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или ингибиторами CYP2A9, или которые получали эти препараты за 7 дней до регистрации, не имеют права участвовать в исследовании. Пациенты, которым требуется лечение противосудорожными препаратами, индуцирующими ферменты, не подходят (см. Приложение III).
   • Лекарства, удлиняющие интервал QTc: пациенты, нуждающиеся в лечении препаратами, удлиняющими интервал QTc, не подходят.