Losartan + Sunitinib in der Behandlung von Osteosarkom

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung zur Unterzeichnung und Datierung der Einverständniserklärung (wenn die Person minderjährig ist, Bereitstellung eines Elternteils oder Erziehungsberechtigten zur Unterzeichnung und Datierung der Einverständniserklärung und Bereitstellung der Zustimmung der Person zum Studium).
2. Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten und für die Dauer des Studiums verfügbar zu sein.
3. Männlich oder weiblich im Alter von 10-40 Jahren.

4. Histologisch gesichertes Osteosarkom (entweder bei Erstdiagnose oder Rezidiv), das nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapie entweder rezidiviert oder fortgeschritten ist und für das keine kurative Therapie existiert.

   • Patienten mit oberflächlichem oder periostalem Osteosarkom sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Patienten mit aktiven ZNS-Metastasen sind nicht teilnahmeberechtigt. Zuvor behandelte ZNS-Metastasen, die 3 Monate oder früher aufgetreten sind, ohne Anzeichen eines aktiven Rezidivs, sind akzeptabel.

5. Krankheitsstatus

   • Dosissteigerung (Teil A): Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben.
   • Kohortenerweiterung (Teil B): Patienten mit messbarer oder auswertbarer Erkrankung und Patienten mit vollständig resezierter Erkrankung sind geeignet.

6. Performanz Status:

   • ECOG-Leistungsstatus (>18 Jahre) ≤ 2 oder Karnofsky-Leistungswert (50.

7. Vorherige Therapie:

   • Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen. Wenn nach dem erforderlichen Zeitrahmen die numerischen Zulassungskriterien (z. B. Blutbildkriterien) erfüllt sind, gilt der Patient als angemessen erholt.

     • Zytotoxische Chemotherapie oder andere Antikrebsmittel, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind. Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis einer zytotoxischen oder myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).
     • Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. nicht verbunden mit reduzierten Thrombozyten- oder ANC-Zahlen): ≥ 7 Tage nach der letzten Wirkstoffdosis.
     • Antikörper: ≥ 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad ≤ 1 zurückgegangen sein.
     • Kortikosteroide: Seit der letzten Kortikosteroiddosis müssen ≥ 14 Tage vergangen sein.
     • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: ≥ 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für einen kurzwirksamen Wachstumsfaktor.
     • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): ≥ 21 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren).
     • Stammzellinfusionen: Autologe Stammzellinfusion, einschließlich Auffrischungsinfusion: ≥ 42 Tage.
     • Zelltherapie: ≥ 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Zelltherapie (z. B. modifizierte T-Zellen, NK-Zellen, dendritische Zellen usw.)
     • XRT/externe Bestrahlung einschließlich Protonen: ≥ 14 Tage nach lokaler XRT; ≥ 150 Tage nach SHT, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von ≥ 50 % des Beckens; ≥ 42 Tage bei anderer erheblicher Knochenmarkbestrahlung.
   • HINWEIS: Patienten mit Herzbestrahlung in der Vorgeschichte mit einer mittleren Herzdosis > 15 Gy sind nicht teilnahmeberechtigt (siehe Ausschlusskriterien).

8. Ausreichende Knochenmarkfunktion, definiert als:

   • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750/mm3
   • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme).
   • Hämoglobin ≥ 8 g/dl (mit oder ohne Transfusion)

9. Ausreichende Nierenfunktion, definiert als:

   • Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR > 70 ml/min/1,73 m2 ODER ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

   Alter 2 bis

10. Angemessene Leberfunktion, definiert als:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
    • SGPT (ALT) ≤ 135 U/l. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/L.
    • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl

11. Angemessene Herzfunktion, definiert als:

    • Aktuelle kardiale Ejektionsfraktion ≥ 50 % nach Doppeldecker-Simpson-Methode im Echokardiogramm
    • QTc ≤ 480 ms
12. Patienten mit vorbestehender Hyper- oder Hypothyreose müssen eine stabile Medikamentendosis erhalten.
13. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen und zu behalten. HINWEIS: Medikamente können über eine Magensonde oder eine Gastrostomiesonde verabreicht werden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn einer größeren Operation unterzogen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. HINWEIS: Kernbiopsie oder Platzierung einer zentralen Linie gelten als geringfügig und sind innerhalb beliebiger Zeitbeschränkungen zulässig.
2. Patienten mit unkontrollierter Gerinnungsstörung oder Blutungsstörung oder aktiver Blutung (d. h. gastrointestinal oder pulmonal), die vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet werden, sind nicht zulässig.
3. Patienten mit einer Lungenembolie in der Vorgeschichte oder einem signifikanten thromboembolischen Ereignis in den vorangegangenen 28 Tagen. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen > 28 Tage vor der Aufnahme, die stabil sind oder einen Antikoagulationskurs abgeschlossen haben, sind teilnahmeberechtigt.
4. Patienten mit Herzbestrahlung in der Vorgeschichte mit einer mittleren Herzdosis > 15 Gy sind nicht teilnahmeberechtigt.
5. Patienten mit symptomatischer Herzerkrankung (z. New York Heart Association oder modifizierte Ross-Herzinsuffizienzklassifikation für Kinder > Klasse 2) sind nicht förderfähig.
6. Patienten mit kardialer Dysfunktion in der Anamnese, einschließlich früherem anormalem Echokardiogramm (Ejektionsfraktion < 50 %), schwerer oder instabiler Angina pectoris, peripherer Gefäßerkrankung, angeborenem verlängertem QTc-Syndrom, klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall oder Myokardinfarkt, sind nicht teilnahmeberechtigt.

7. Schwangerschaft

   • Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da noch keine Informationen zu humanen fötalen oder teratogenen Toxizitäten vorliegen. Bei postmenarchalen Frauen müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden.
   • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, gleichzeitig 1 hochwirksame und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Verhütungsmethode während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu praktizieren. oder zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Patientinnen, die selbst oder ihre Partnerinnen oder Partner sterilisiert wurden, benötigen keine 2 Verhütungsmethoden. Hochwirksame Methoden sind definiert als solche mit

8. Begleitmedikation:

   • Antihypertensiva: Patienten, die mehr als ein blutdrucksenkendes Medikament benötigen, um den Blutdruck zu kontrollieren, oder deren Ausgangsblutdruck > 95. Perzentil für das Alter ist, sind nicht förderfähig (siehe Anhang VIII).
   • Kortikosteroide: Patienten, die systemische Kortikosteroide erhalten, sind nicht geeignet. Seit der letzten systemischen Kortikosteroidgabe müssen > 14 Tage vergangen sein. Hinweis: Patienten, die topische oder inhalative Kortikosteroide anwenden, sind geeignet.
   • Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Krebsmedikamente: Patienten, die derzeit andere Krebsmedikamente erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Arzneimittelwechselwirkungen: Patienten, die eine Behandlung mit Medikamenten benötigen, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder CYP2A9-Inhibitoren sind, oder die diese Medikamente in den 7 Tagen vor der Einschreibung erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die eine Behandlung mit enzyminduzierenden Antikonvulsiva benötigen, sind nicht geeignet (siehe Anhang III).
   • QTc-verlängernde Medikamente: Patienten, die eine Behandlung mit Medikamenten benötigen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc verlängern, sind nicht förderfähig