Лорлатиниб после неэффективности ИТК первой линии у пациентов с распространенным ROS1-положительным НМРЛ (ALBATROS)

Критерии включения:

• Подписанное письменное информированное согласие. Субъекты должны были поставить подпись и дату в форме письменного информированного согласия, утвержденной IRB/IEC, в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом. Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения и лабораторные анализы.
• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом местно-распространенного не поддающегося местному лечению или метастатического НМРЛ (стадия IIIB, IIIC или IV по 8-й классификации TNM, UICC 2015), который несет реаранжировку ROS1, как определено молекулярно-биологической платформой исследователь с помощью анализа FISH, иммуногистохимии (IHC), секвенирования следующего поколения (NGS) или секвенирования РНК.
• Требования к статусу заболевания: Прогрессирование заболевания, соответствующее RECISTv1.1, после одной предшествующей линии лечения кризотинибом или энтректинибом (+ одна линия химиотерапии с иммунотерапией или без нее до лечения ИТК).
• Требования к опухоли: у всех пациентов должно быть хотя бы одно измеримое целевое поражение в соответствии с RECIST v1.1. Кроме того, право на участие будут иметь пациенты с бессимптомными и неврологически стабильными метастазами в ЦНС (включая пациентов, контролируемых стабильным или уменьшающимся использованием стероидов в течение последней недели до включения в исследование). Метастазы в головной мозг могут быть впервые диагностированы после прогрессирования заболевания на фоне терапии кризотинибом или энтректинибом или могут проявляться как прогрессирующее заболевание после хирургического вмешательства, лучевой терапии всего головного мозга или стереотаксической радиохирургии (см. Критерий исключения для периода времени, прошедшего между окончанием лучевой терапии и включением в исследование). Пациенты с лептоменингеальным заболеванием (ЛМ) или карциноматозным менингитом (КМ) будут иметь право на участие, если ЛМ/КМ визуализируются на МРТ или если имеется документально подтвержденный исходный уровень спинномозговой жидкости (ЦСЖ) с положительным цитологическим исследованием, бессимптомный и неврологически стабильный (включая пациентов, контролируемых с помощью стабильное или снижающееся употребление стероидов в течение последней недели перед включением в исследование).
• Требования к образцу опухоли: биопсия опухоли на свежей ткани (требуются блоки FFPE), полученной после прогрессирования на кризотинибе или энтректинибе. Биопсия опухоли должна использоваться для молекулярного анализа. Если биопсия опухоли непригодна, включение будет разрешено, если для анализа опухолевой вкДНК будут предоставлены два образца крови. Спонсор будет контролировать апостериорно возможность использования предоставленных биопсий опухоли и расследует невозможность выполнить или повторить забор ткани опухоли.
• Возраст ≥18 лет.
• Продолжительность жизни не менее 12 недель, по мнению следователя.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) ≤ 2
• Адекватная функция костного мозга, в том числе: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5 x 109/л; Тромбоциты ≥100 x 109/л; Гемоглобин ≥9 г/дл.
• Адекватная функция поджелудочной железы, в том числе: липаза сыворотки ≤1,5 ​​x ULN.
• Адекватная функция почек, в том числе: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥45 мл/мин, рассчитанный с использованием стандартного для учреждения метода.
• Адекватная функция печени, в том числе: общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН; Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН; ≤5,0 x ULN, если есть метастазы в печень.
• Участники должны были оправиться от токсичности лечения до степени CTCAE ≤ 1 (для участников, у которых развилось интерстициальное заболевание легких [ИЗЛ], они должны были полностью выздороветь), за исключением НЯ, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности пациента.
• Участники должны оправиться от последствий любой серьезной операции или серьезной травмы не менее чем за 35 дней до первой дозы лорлатиниба.
• Для всех женщин детородного возраста в период скрининга должен быть получен отрицательный результат теста на беременность. Пациентка детородная, если, по мнению исследователя, она биологически способна иметь детей и ведет активную половую жизнь. Кроме того, все женщины детородного возраста должны дать согласие на воздержание или использование двух адекватных методов контрацепции, включая по крайней мере один метод с частотой неудач < 1% в год, в течение периода лечения и в течение как минимум 90 дней после него. последняя доза исследуемого препарата.
• Для мужчин: согласие воздерживаться или использовать эффективный метод контрацепции (например, презерватив) в течение периода лечения и в течение не менее 14 недель после последней дозы исследуемого препарата и согласие воздерживаться от донорства спермы в течение этого же периода.
• Свидетельство лично подписанного и датированного документа об информированном согласии, указывающего, что пациент был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.
• Готовность и способность соблюдать запланированные посещения исследования, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.
• Участник имеет национальное медицинское страхование.
• Период вымывания: при предшествующем прогрессировании на ROS1-TKI: 7 дней с момента последней дозы препарата. Период вымывания может быть сокращен до 2 дней по усмотрению исследователя.

Критерий исключения:

• Участники с прогрессированием заболевания на передовой терапии с помощью ИТК, т. е. кризотиниба или энтректиниба, ограниченного поражением ЦНС или одного участка вне ЦНС (олигометастазирование) и подходящим для местного аблативного лечения (хирургическое вмешательство или стереотаксическая лучевая терапия).
• Гистологическая трансформация с нейроэндокринной дифференцировкой.
• Сдавление спинного мозга исключается, если пациент не демонстрирует хороший контроль боли, достигнутый с помощью терапии, и не наблюдается стабилизация или восстановление неврологической функции в течение 4 недель до включения в исследование.
• Пациенты с симптоматическими и неврологически нестабильными метастазами в ЦНС или лептоменингеальными метастазами (включая пациентов, которым требуется увеличение дозы стероидов в течение одной недели до 0-го дня фазы скрининга и во время фазы скрининга для лечения симптомов со стороны ЦНС).
• Серьезная операция в течение 35 дней после включения в исследование. Малые хирургические процедуры (например, установка порта, медиастиноскопия, хирургическая процедура для повторного забора пробы) не исключаются, но по усмотрению исследователя должно пройти достаточно времени для заживления раны.
• Лучевая терапия в течение 2 недель после включения в исследование (за исключением паллиативной терапии для облегчения боли в костях). Паллиативное облучение (≤15 фракций) должно быть завершено не менее чем за 48 часов до включения в исследование. Стереотаксическое или малопольное облучение головного мозга должно быть завершено не менее чем за 2 недели до включения в исследование. Облучение всего головного мозга должно быть завершено как минимум за 4 недели до включения в исследование.
• Предварительная терапия антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек, включая, помимо прочего, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4.
• Активная и клинически значимая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, включая гепатит В (ВГВ), гепатит С (ВГС), известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (то есть активное или менее 3 месяцев до включения в исследование): инсульт/инсульт, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс классификации ≥ II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), вторая или третья степень АВ-блокада степени (если не проводится кардиостимуляция) или любая АВ-блокада с PR>220 мс.
• Продолжающиеся сердечные аритмии NCI CTCAE Grade ≥2, неконтролируемая фибрилляция предсердий любой степени, брадикардия, определяемая как <50 ударов в минуту (если только пациент не является здоровым, например, бегуны на длинные дистанции, спортсмены и т. д.), машинная запись ЭКГ с QTc> 470 мсек, или врожденный синдром удлиненного интервала QT.
• Пациенты с характеристиками, предрасполагающими к развитию острого панкреатита, согласно заключению исследователя (например, неконтролируемая гипергликемия, текущая желчнокаменная болезнь, алкоголизм [более 4 порций в любой день или 14 порций в неделю, где 1 порция определяется как алкогольный напиток, содержащий приблизительно 14 граммов чистого алкоголь, например, 12 жидких унций/360 мл обычного пива или 5 жидких унций/150 мл вина] за последний месяц.
• История двустороннего или интерстициального фиброза 3 или 4 степени или диффузного интерстициального заболевания легких. Не исключаются пациенты с предшествующим лучевым пневмонитом.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования. и, по мнению исследователя, сделало бы пациента неприемлемым для участия в этом исследовании.
• Доказательства активного злокачественного новообразования (кроме текущего НМРЛ, немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, папиллярного рака щитовидной железы, DCIS молочной железы или локализованного и предположительно излеченного рака предстательной железы) в течение последних 3 лет.
• Активное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея, симптоматическая дивертикулярная болезнь или предшествующая резекция желудка или бандажирование.
• Текущее употребление или предполагаемая потребность в еде или лекарствах запрещены (подробности см. в главе 8.8.1).
• Пациенты с аномальной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по данным эхокардиограммы или мультистрочного сканирования (MUGA) в соответствии с установленными нижними пределами.
• Кормящие пациентки женского пола (включая пациенток, которые намерены прервать грудное вскармливание).
• Заболевание печени, характеризующееся: уровнем АЛТ или АСТ > 3 верхней границы нормы (ВНЛ) (≥ 5 x ВНЛ для пациентов с метастазами в печень), подтвержденным 2 последовательными измерениями ИЛИ нарушением экскреторной функции (например, гипербилирубинемия) или синтетической функции или другими состояниями декомпенсированное заболевание печени, например: коагулопатия, печеночная энцефалопатия, гипоальбуминемия, асцит и кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода ИЛИ острый вирусный, аутоиммунный или другие типы гепатита.