Этигилимаб и ниволумаб для лечения платинорезистентного рецидивирующего светлоклеточного рака яичников, первичного перитонеального рака или рака фаллопиевых труб

Критерии включения:

• Возможность предоставить подписанное информированное согласие
• Возраст >= 18 лет на момент начала обучения
• Готовность и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая лечение, биопсию, запланированные визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Гистология показывает рецидивирующий светлоклеточный рак яичников, брюшины или фаллопиевых труб.
• Резистентное или рефрактерное к препаратам платины заболевание, определяемое прогрессированием заболевания на фоне лечения препаратами платины или рецидивом заболевания в течение 180 дней после предшествующего лечения препаратами платины.
• Наличие измеримого заболевания на основе модифицированных критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Для целей данного исследования поддающееся измерению заболевание определяется как минимум одним «целевым поражением», которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самое длинное измеряемое измерение). Каждое целевое поражение должно быть > 20 мм при измерении традиционными методами, включая пальпацию, обычный рентген, компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), или > 10 мм при измерении с помощью спиральной КТ. Целевое поражение должно отличаться от других областей опухоли, выбранных для биопсии перед лечением. Визуализация перед лечением должна быть выполнена в течение 4 недель после начала терапии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (в течение 28 дней после начала исследуемого лечения)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мм^3 (в течение 28 дней после начала исследуемого лечения)
• Количество тромбоцитов >=100 x 10^9/л (> 75 000/мм^3) (в течение 28 дней после начала исследуемого лечения)
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (персистирующая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом (в течение 28 дней после начала исследуемого лечения).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN, если нет метастазов в печень, в этом случае она должна быть = < 5 x ВГН (в течение 28 дней после начала исследуемого лечения)
• Измеренный клиренс креатинина (КК) > 40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault, 1976) или путем сбора 24-часовой мочи для определения клиренса креатинина (в течение 28 дней после начала лечения). курс лечения)

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов находятся на уровне постменопаузального для учреждения или подверглись хирургическому вмешательству. стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)

Критерий исключения:

• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 28 дней
• Предшествующее лечение агонистами CD137, антителами к TIGIT, антителами к CTLA-4 или анти-PDL1/PD1.
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) = < 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Если достаточного времени вымывания не произошло из-за графика или фармакокинетических (ФК) свойств агента, потребуется более длительный период вымывания по согласованию между спонсорами исследования и исследователем.

• Любая неразрешенная токсичность по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) >= 2 степени после предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с основным исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой в результате лечения исследуемой терапией не обоснованно ожидается, могут быть включены только после консультации с главным исследователем.
• Любая одновременная химиотерапия, экспериментальный продукт (ИП), биологическая или гормональная терапия для лечения рака

• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения

  • Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
• История аллогенной трансплантации органов

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Ниже приведены исключения из этого критерия.

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с главным исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
• Любое медицинское, социальное или психологическое состояние, которое может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез [ТБ] в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] [HBsAg]), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV.

• История другого первичного злокачественного новообразования, за исключением следующих историй.

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без известного активного заболевания >= 5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• История лептоменингеального карциноматоза
• Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным (в/в) контрастированием головного мозга до включения в исследование.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) >= 470 мс

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы пробной терапии. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения

  • Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 90 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Пациенты женского пола, которые беременны, кормят грудью или обладают репродуктивным потенциалом и не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии ниволумаб/этигилимаб
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Неразрешенная частичная или полная тонкокишечная или толстокишечная непроходимость
• Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования