Энфортумаб ведотин и пембролизумаб у людей с раком мочевого пузыря

Критерии включения:

• Участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет, с гистологически подтвержденным диагнозом мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (ранее известного как переходно-клеточная карцинома) (т.е. рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника или мочеиспускательный канал)
• Клиническая стадия T2-T4, N1-N3, M0 ИЛИ cT1, N2-N3, M0

• Патология:

  • Типичные образцы опухоли уротелиальной карциномы FFPE (опухолевые блоки или 20 неокрашенных слайдов). Пациенты с < 20 предметными стеклами могут быть включены в исследование после обсуждения с главным исследователем.
  • Мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома мочевого пузыря, гистологически подтвержденная при регистрации в учреждении после TURBT. (Уротелиальная карцинома, прорастающая в строму предстательной железы без гистологической инвазии в мышцы, допускается при условии, что степень заболевания подтверждена с помощью визуализации и/или ЭМА.)
  • Доказательства уротелиальной карциномы из FNA лимфатического узла ИЛИ лимфаденопатии с подозрением на узловое заболевание при визуализации поперечного сечения, МРТ или УЗИ.
  • Позитивность узла для приемлемости будет определяться как считывание изображений с подозрительным лимфатическим узлом ≥ 1,0 см по короткой оси с биопсией, как задокументировано рентгенологом в лечебном центре. В то время как биопсия для подтверждения поражения лимфатических узлов предпочтительна, пациенты без подтвержденной биопсией уротелиальной карциномы в лимфатических узлах могут быть зачислены, если визуализация показывает лимфатический узел ≥ 1,0 см по короткой оси и с подтверждением от главного исследователя исследования.
• Признано приемлемым с медицинской точки зрения для радикальной цистэктомии с достигнутым ответом на лечение в соответствии с MSK или участвующим центром. Лечащий онколог-уролог.
• Платиновые подходящие и неподходящие пациенты допускаются к участию в исследовании
• Отсутствие предшествующего лечения мышечно-инвазивной или метастатической уротелиальной карциномы
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.

• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 с использованием уравнения CKD-EPI: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max (Scr/k, 1)-1,209 x 0,993Возраст x 1,018 [для женщин] x 1,159 [для черных]

  °Scr представляет собой креатинин сыворотки, k равно 0,7 для женщин и 0,9 для мужчин, a равно -0,329 для женщин и -0,411 для мужчин, min означает минимальное значение Scr/k или 1, а max означает максимальное значение Scr/k или 1.

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на исследование

• Требования к контрацепции:

  1. Участники мужского пола:

     Участник-мужчина должен согласиться на использование противозачаточных средств, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы лечения, что соответствует времени, необходимому для отмены любого исследуемого лечения (например, 5 терминальных период полувыведения пембролизумаба и энфортумаба ведотина) плюс дополнительные 90 дней (цикл сперматогенеза) после приема последней дозы исследуемого препарата и воздержание от донорства спермы в течение этого периода.

  2. Женщины-участницы:

Женщина-участник имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 3), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

я. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ ii. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении 3, в течение периода лечения и в течение не менее [90 дней (соответствует времени, необходимому для отмены любого исследуемого препарата (ов) (пембролизумаб и энфортумаб ведотин) плюс 30 дней (менструальный цикл) ] после последней дозы исследуемого препарата.

• Иметь адекватную функцию органа, как определено в следующей таблице (таблица 1). Образцы должны быть собраны в течение 14 дней до начала исследуемого лечения либо до получения согласия, либо во время скринингового визита в рамках исследования.

• Гематологический

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л

• почечная

  ° Измеренный или рассчитанныйb клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) СКФ или CrCl ≥ 30 мл/мин

• печеночный

  • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 × ВГН
• Коагуляция °Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

ALT (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.

a Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель. b рСКФ, рассчитанная по уравнению CKD-EPI, может использоваться вместо клиренса креатинина.

Примечание. В эту таблицу включены требования к лабораторным показателям, определяющим приемлемость лечения; требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормами и рекомендациями по проведению конкретных видов химиотерапии.

Критерий исключения:

• Доказательства болезни сердца III или IV функционального класса по NYHA.
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака
• Продолжающиеся сердечные аритмии NCI CTCAE версии 5.0 степени ≥ 2. Однако стабильная фибрилляция предсердий, контролируемая медикаментозно или с помощью устройства (т.е. кардиостимулятор) или предварительная абляция разрешены
• Ранее существовавшая сенсорная невропатия ≥ 2 степени
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до цикла 1, день 1 или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве, помимо цистэктомии, в ходе исследования. Трансуретральная резекция или другие диагностические процедуры мочевыводящих путей, эксцизионная биопсия, биопсия под ИК-контролем или установка MEDIPORT НЕ относятся к крупным хирургическим вмешательствам.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до распределения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.

• В настоящее время участвует в другом терапевтическом испытании. Пациенты не могут получать параллельное лечение в рамках другого клинического исследования; Пациентам разрешается участвовать в испытаниях поддерживающей терапии или испытаниях без лечения (например, QOL, диетические исследования) одновременно
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).

• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до распределения.

  • Предшествующее лечение конъюгатом антитело-лекарственное средство для направленной терапии рака мочевого пузыря
  • Предварительная системная химиотерапия (разрешена предварительная внутрипузырная терапия)
  • Предшествующая лучевая терапия мочевого пузыря
• Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.

• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. 1. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Допускается введение убитых вакцин. Вакцинация против COVID-19 разрешена.

  °Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до цикла 1, дня 1 или в любое время в ходе исследования.

• Получил внутрипузырную бациллу Кальметта-Герена (БЦЖ) в течение 4 недель до цикла 1, день 1 14.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет в анамнезе плохо контролируемую инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Пациенты с оппортунистической инфекцией, определяющей СПИД, в анамнезе в течение последних 12 месяцев или принимающие профилактические противомикробные препараты, связанные с основным ВИЧ, не имеют права. Пациенты с ВИЧ в анамнезе и количеством Т-лимфоцитов CD4 ≥350 имеют право на участие в этом исследовании с одобрения PI исследования.
• Субъекты с неконтролируемым диабетом. Неконтролируемый диабет определяется как гемоглобин A1c (HbA1c) ≥8% или HbA1c от 7% до <8% с сопутствующими симптомами диабета (полиурия или полидипсия), которые не объясняются иначе.

• Имеет в анамнезе аутоиммунные заболевания, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, гранулематоз Вегенера, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, множественные склероз, системный васкулит или гломерулонефрит.

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильную дозу инсулина, могут иметь право на участие в этом исследовании.
• Имеет в анамнезе идиопатический легочный фиброз, пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее назначения стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких (включая медикаментозное), организующую пневмонию (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенную организующую пневмонию и т. д.) или признаки активной пневмонит при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки

• Пациенты с активным вирусом гепатита В (ВГВ, хроническим или острым, определяемым как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или наличием антител к гепатиту С

  • Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В [HBc Ab] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. ДНК ВГВ должна быть получена у этих пациентов до цикла 1, день 1, и результат должен быть подтвержден.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Активный туберкулез или БЦЖ-инфекция
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1. Отклонения от нормы в анализе мочи не являются признаками/симптомами инфекции, если посев мочи, полученный при скрининге, не дает ≥ 100 000 колоний бактерий.

• Терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1

  • Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или для предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
  • Пациенты, получающие антибиотики по поводу активной инфекции, не подходят.
• Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• НЯ от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени ≤ 1, за исключением алопеции.
• Пациенты с заболеваниями костного мозга в анамнезе или с активными заболеваниями, которые, как ожидается, будут мешать исследуемой терапии (например, острые лейкозы, хронический миелогенный лейкоз в ускоренной/бластной фазе, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфома Беркитта, плазмоклеточный лейкоз или несекреторная миелома)
• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; и наследственное заболевание печени
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Исключаются пациенты с активным кератитом или язвами роговицы в анамнезе.

• Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

  • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
  • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, аклометазона дипропионата 0,05%).
  • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до цикла 1, день 1, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с лечебной целью, или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебной целью) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, рак предстательной железы с показателем Глисона ≤ 7 и простат-специфическим антигеном [ПСА] ≤ 10 мг/мл и т. д.).