Enfortumab Vedotin i pembrolizumab u osób z rakiem pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy płci męskiej/żeńskiej, którzy mają co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem raka pęcherza moczowego naciekającego mięśnie (wcześniej znanego jako rak z komórek przejściowych) (tj. raka pęcherza moczowego, miedniczki nerkowej, moczowodu lub cewka moczowa)
• Stadium kliniczne T2-T4, N1-N3, M0 LUB cT1, N2-N3, M0

• Patologia:

  • Reprezentatywne próbki guza FFPE raka urotelialnego (bloki guza lub 20 niebarwionych szkiełek). Pacjenci z < 20 preparatami mogą zostać włączeni po omówieniu z głównym badaczem.
  • Rak urotelialny naciekający mięśnie pęcherza moczowego potwierdzony histologicznie w instytucji rekrutującej z TURBT. (Rak urotelialny naciekający zrąb gruczołu krokowego bez histologicznej inwazji mięśni jest dozwolony pod warunkiem, że zakres choroby zostanie potwierdzony za pomocą badań obrazowych i/lub EUA.)
  • Dowody raka urotelialnego z FNA węzła chłonnego LUB powiększenie węzłów chłonnych podejrzane o chorobę węzłów chłonnych w obrazowaniu przekrojowym, MRI lub u / s.
  • Obecność węzłów chłonnych w celu zakwalifikowania zostanie zdefiniowana jako wynik badania obrazowego z podejrzanym węzłem chłonnym ≥ 1,0 cm w osi krótkiej, z biopsją, zgodnie z dokumentacją radiologa w ośrodku leczniczym. Chociaż preferowana jest biopsja w celu potwierdzenia zajęcia węzłów chłonnych, pacjentów bez potwierdzonego biopsją raka urotelialnego w węzłach chłonnych można włączyć do badania, jeśli badanie obrazowe wykaże węzeł chłonny ≥ 1,0 cm w osi krótkiej i po potwierdzeniu przez głównego badacza badania.
• Uznany za medycznie odpowiedni do radykalnej cystektomii z uzyskaną odpowiedzią na leczenie, zgodnie z MSK lub uczestniczącym ośrodkiem Uczestniczący onkolog urolog
• Pacjenci kwalifikujący się i niekwalifikujący się do platyny mogą brać udział w badaniu
• Brak wcześniejszego leczenia raka urotelialnego naciekającego mięśnie lub z przerzutami
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.

• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 przy użyciu równania CKD-EPI: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max (Scr/k, 1)-1,209 x 0,993 Wiek x 1,018 [jeśli kobieta] x 1,159 [jeśli czarny]

  °Scr to kreatynina w surowicy, k wynosi 0,7 dla kobiet i 0,9 dla mężczyzn, a wynosi -0,329 dla kobiet i -0,411 dla mężczyzn, min oznacza minimum Scr/k lub 1, a max oznacza maksimum Scr/k lub 1

• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie

• Wymagania dotyczące antykoncepcji:

  1. Uczestnicy płci męskiej:

     Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku, co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania jakiegokolwiek badanego leku (np. półtrwania pembrolizumabu i enfortumabu vedotin) plus dodatkowe 90 dni (cykl spermatogenezy) po ostatniej dawce badanego leku i powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

  2. Uczestniczki:

Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

I. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB ii. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 podczas okresu leczenia i przez co najmniej [90 dni (co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania jakiegokolwiek badanego leku (pembrolizumabu i enfortumabu vedotin) plus 30 dni (cykl menstruacyjny) ] po ostatniej dawce badanego leku.

• Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli (Tabela 1). Próbki należy pobrać w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania przed wyrażeniem zgody lub podczas wizyty przesiewowej w ramach badania.

• Hematologiczne

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl
  • Płytki krwi ≥100 000/μl
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/la

• Nerkowy

  °Zmierzony lub obliczonyb klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) GFR lub CrCl ≥ 30 ml/min

• Wątrobiany

  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 × GGN
• Koagulacja °Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

ALT (SGPT) = aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy); AST (SGOT)=aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR = wskaźnik przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.

a Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni. b eGFR obliczony za pomocą równania CKD-EPI można zastosować zamiast klirensu kreatyniny

Uwaga: Ta tabela zawiera wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych określających kwalifikowalność do leczenia; wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych należy dostosować do lokalnych przepisów i wytycznych dotyczących podawania określonych chemioterapii

Kryteria wyłączenia:

• Dowody na chorobę serca klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA
• Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny
• Trwające zaburzenia rytmu serca w skali NCI CTCAE wersja 5.0 stopnia ≥ 2. Jednak stabilne migotanie przedsionków kontrolowane medycznie lub za pomocą urządzenia (tj. stymulator serca) lub wcześniejsza ablacja jest dozwolona
• Istniejąca wcześniej neuropatia czuciowa stopnia ≥ 2
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego oprócz cystektomii w trakcie badania. Resekcja przezcewkowa lub inne procedury diagnostyczne dróg moczowych, biopsja wycinająca, biopsja pod kontrolą IR lub umieszczanie MEDIPORT NIE są definiowane jako poważne zabiegi chirurgiczne.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• WOCBP, który ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.

• Obecnie uczestniczy w innym badaniu terapeutycznym. Pacjenci nie mogą otrzymywać jednoczesnego leczenia w ramach innego badania klinicznego; Pacjenci mogą zapisywać się do badań wspomagających lub badań niezwiązanych z leczeniem (np. QOL, dietetyczne badania ankietowe) równolegle
• Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ).

• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym środki badane, w ciągu 4 tygodni przed przydziałem.

  • Wcześniejsze leczenie koniugatem przeciwciało-lek w terapii ukierunkowanej na raka pęcherza moczowego
  • Wcześniejsza chemioterapia ogólnoustrojowa (dozwolona wcześniejsza terapia dopęcherzowa)
  • Wcześniejsza radioterapia pęcherza moczowego
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.

• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. 1. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek. Dozwolone jest szczepienie na COVID-19.

  °Szczepionkę przeciw grypie należy podawać wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub w jakimkolwiek momencie badania.

• Otrzymał dopęcherzowe podanie Bacillus Calmette-Guerin (BCG) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 14.
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Ma historię słabo kontrolowanego zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub choroby związanej z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci z historią zakażenia oportunistycznego definiującego AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub przyjmujący profilaktycznie środki przeciwdrobnoustrojowe związane z zakażeniem wirusem HIV nie kwalifikują się. Pacjenci z HIV w wywiadzie i liczbą limfocytów T CD4 ≥350 kwalifikują się do włączenia do tego badania za zgodą PI badania.
• Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą. Niekontrolowaną cukrzycę definiuje się jako stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c) ≥8% lub HbA1c 7% do <8% z towarzyszącymi objawami cukrzycy (poliuria lub polidypsja), których nie da się inaczej wyjaśnić.

• Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, ziarniniakowatość Wegenera, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, wielorak stwardnienie rozsiane, układowe zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek.

  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą kwalifikować się do tego badania
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I przyjmujący stałą dawkę insuliny mogą kwalifikować się do tego badania
• Ma w wywiadzie idiopatyczne zwłóknienie płuc, zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc wymagającą sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc (w tym polekową), organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc itp.) lub dowody czynnego zapalenie płuc podczas badania przesiewowego tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej

• Pacjenci z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV, przewlekły lub ostry, definiowany jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C

  • Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBc Ab] i brak HBsAg). U tych pacjentów należy pobrać DNA HBV przed cyklem 1, dzień 1 i potwierdzić, że jest ujemny.
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Aktywna gruźlica lub infekcja BCG
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy zakażenia w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1. Nieprawidłowe wyniki badania moczu nie stanowią oznak/objawów zakażenia, chyba że posiew moczu uzyskany podczas badania przesiewowego wyniesie ≥ 100 000 kolonii bakterii.

• Terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

  • Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
  • Pacjenci otrzymujący antybiotyki z powodu aktywnego zakażenia nie kwalifikują się
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• AE z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci z zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie lub z czynnymi zaburzeniami szpiku kostnego, które mogą zakłócać badaną terapię (np. ostre białaczki, przewlekła białaczka szpikowa w fazie przyspieszonej/w fazie blastycznej, przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniak Burkitta, białaczka z komórek plazmatycznych lub szpiczak niewydzielniczy)
• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; i dziedziczna choroba wątroby
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Pacjenci z czynnym zapaleniem rogówki lub owrzodzeniem rogówki w wywiadzie są wykluczeni

• Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym bielactwa nabytego wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

  • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
  • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, flucynolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian aklometazonu 0,05%)
  • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
• Nowotwory złośliwe inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry, miejscowy rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. rak gruczołu krokowego z wynikiem Gleasona ≤ 7 i antygenem swoistym dla gruczołu krokowego [PSA] ≤ 10 mg/ml itp.).