膀胱癌患者的 Enfortumab Vedotin 和 Pembrolizumab

纳入标准：

• 在签署知情同意书之日年满 18 岁且经组织学确诊为肌肉浸润性膀胱癌（以前称为移行细胞癌）癌（即膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道）
• 临床分期 T2-T4、N1-N3、M0 或 cT1、N2-N3、M0

• 病理：

  • 代表性尿路上皮癌 FFPE 肿瘤标本（肿瘤块或 20 张未染色的载玻片）。 载玻片 < 20 张的患者可在与主要研究者讨论后入组。
  • 膀胱肌肉浸润性尿路上皮癌在 TURBT 的登记机构进行组织学确认。 （如果通过影像学和/或 EUA 确认疾病的程度，则允许侵入前列腺间质且无组织学肌肉侵入的尿路上皮癌。）
  • 来自淋巴结 FNA 的尿路上皮癌证据或淋巴结肿大在横断面成像、MRI 或 u/s 上怀疑淋巴结疾病。
  • 符合资格的淋巴结阳性将被定义为在短轴上有可疑淋巴结 ≥ 1.0 cm 的影像学读数，并进行活检，由治疗中心的放射科医师记录。 虽然活检以确认淋巴结受累是首选，但如果成像显示短轴淋巴结≥ 1.0 cm，并得到研究主要研究者的确认，则可以入组未经活检证实淋巴结尿路上皮癌的患者。
• 根据 MSK 斯隆或参与站点主治泌尿肿瘤学家的说法，被认为在医学上适合根治性膀胱切除术并达到治疗反应
• 允许符合白金资格和不符合资格的患者参加研究
• 之前没有治疗过肌肉浸润性或转移性尿路上皮癌
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在首次研究干预前 7 天内进行。

• 估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥ 30 ml/min/1.73 m2 使用 CKD-EPI 方程：eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max (Scr/k, 1)-1.209 x 0.993 年龄 x 1.018 [如果是女性] x 1.159 [如果是黑人]

  °Scr为血清肌酐，k为女性0.7，男性为0.9，a为女性-0.329，男性-0.411，min表示Scr/k的最小值或1，max表示Scr/k的最大值或1

• 愿意并能够为试验提供书面知情同意书

• 避孕要求：

  1. 男性参与者：

     男性参与者必须同意在治疗期间和最后一次治疗后至少 120 天使用本方案附录 3 中详述的避孕措施，这相当于消除任何研究治疗所需的时间（例如 5 终止pembrolizumab 和 enfortumab vedotin 的半衰期）加上最后一剂研究治疗后的额外 90 天（一个精子发生周期），并且在此期间不要捐献精子。

  2. 女性参与者：

女性参与者如果未怀孕（见附录 3）、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：

我。 不是附录 3 或 ii 中定义的育龄妇女 (WOCBP)。 WOCBP 同意在治疗期间遵循附录 3 中的避孕指导至少 [90 天（对应于消除任何研究治疗（pembrolizumab 和 enfortumab vedotin）所需的时间）加上 30 天（月经周期） ] 最后一剂研究治疗药物后。

• 具有下表（表 1）中定义的足够器官功能。 标本必须在研究治疗开始前 14 天内收集，可以是在同意之前，也可以是在研究筛选访视时。

• 血液学

  • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/μL
  • 血小板≥100 000/μL
  • 血红蛋白 ≥9.0 g/dL 或 ≥5.6 mmol/La

• 肾脏

  °测量或计算的 b 肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）GFR 或 CrCl ≥ 30 mL/min

• 肝脏

  • 对于总胆红素水平 >1.5 × ULN 的参与者，总胆红素 ≤1.5 ×ULN 或直接胆红素 ≤ULN
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 × ULN
• 凝血 °国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

ALT (SGPT)=丙氨酸氨基转移酶（血清谷丙转氨酶）； AST (SGOT)=天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶）； GFR=肾小球滤过率； ULN=正常上限。

a 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注。 b 通过 CKD-EPI 方程计算的 eGFR 可用于代替肌酐清除率

注意：此表包括治疗的资格定义实验室值要求；实验室价值要求应根据当地法规和特定化疗管理指南进行调整

排除标准：

• NYHA 功能性 III 级或 IV 级心脏病的证据
• 研究药物给药前 6 个月内出现以下任何一种情况：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作
• NCI CTCAE 5.0 版 ≥ 2 级的持续性心律失常。但是，通过药物或设备（即 起搏器）或允许事先消融
• 预先存在的感觉等级 ≥ 2 神经病变
• 在第 1 周期、第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术，或者在研究过程中预计需要除膀胱切除术之外的重大外科手术。 经尿道切除术或其他泌尿道诊断程序、切除活检、IR 引导活检或 MEDIPORT 放置不被定义为主要外科手术。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 在分配前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

注意：如果筛查妊娠试验和首次研究治疗之间已经过去 72 小时，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清）并且必须为阴性，以便受试者开始接受研究药物治疗。

• 目前正在参加另一项治疗试验。 患者不能同时接受另一项临床试验的治疗；允许患者参加支持性治疗试验或非治疗试验（例如 QOL，饮食调查研究）同时进行
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX 40、CD137）的药物的治疗).

• 在分配前 4 周内接受过包括研究药物在内的既往全身抗癌治疗。

  • 用于膀胱癌定向治疗的抗体药物偶联物的先前治疗
  • 先前的全身化疗（允许先前的膀胱内治疗）
  • 先前对膀胱进行放射治疗
• 在研究干预开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（放疗≤2 周）允许进行 1 周的清除。

• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 1. 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。 允许使用灭活疫苗。 允许接种 COVID-19 疫苗。

  °流感疫苗接种应仅在流感季节（大约 10 月至 3 月）进行。 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内或研究期间的任何时间，患者不得接种活的减毒流感疫苗（例如，FluMist®）。

• 在第 1 周期第 1 14 天之前的 4 周内接受了膀胱内卡介苗 (BCG)。
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 有控制不佳的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病的病史。 在过去 12 个月内有定义为艾滋病的机会性感染病史或正在接受与潜在 HIV 相关的预防性抗菌药物治疗的患者不符合条件。 有 HIV 病史且 CD4 T 细胞计数≥350 的患者有资格在研究 PI 批准的情况下参加本研究。
• 患有不受控制的糖尿病的受试者。 不受控制的糖尿病定义为血红蛋白 A1c (HbA1c) ≥ 8% 或 HbA1c 7% 至 <8% 并伴有未另行解释的相关糖尿病症状（多尿或烦渴）。

• 有自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、韦格纳肉芽肿、血管血栓形成与抗磷脂综合征、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、系统性血管炎或肾小球肾炎。

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者可能有资格参加本研究
  • 接受稳定剂量胰岛素治疗的 I 型糖尿病患者可能有资格参加本研究
• 有特发性肺纤维化病史、需要类固醇治疗的肺炎/间质性肺病或目前患有肺炎/间质性肺病（包括药物引起的）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等），或有活动性胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查肺炎

• 患有活动性乙型肝炎病毒（HBV，慢性或急性，定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎抗体的患者

  • 既往感染过 HBV 或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBc Ab] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 必须在第 1 周期第 1 天之前在这些患者中获取 HBV DNA，并确认为阴性。
  • 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 活动性肺结核或 BCG 感染
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
• 在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内出现感染体征或症状。异常尿液分析不构成感染体征/症状，除非在筛选时获得的尿液培养物生长≥ 100,000 个细菌菌落。

• 在第 1 周期第 1 天前 2 周内口服或静脉注射治疗性抗生素

  • 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺病恶化）的患者符合条件。
  • 因活动性感染而接受抗生素治疗的患者不符合条件
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
• 除脱发外，既往抗癌治疗的 AE 未消退至 ≤ 1 级
• 有骨髓疾病病史或活动性骨髓疾病的患者预计会干扰研究治疗（例如 急性白血病、加速/母细胞期慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、伯基特淋巴瘤、浆细胞白血病或非分泌性骨髓瘤）
• 已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化;和遗传性肝病
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑禁忌使用研究药物或可能影响结果解释或使患者处于治疗并发症高风险的疾病或病症
• 患有活动性角膜炎或角膜溃疡病史的患者被排除在外

• 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性白癜风的患者仅具有皮肤病学表现（例如，银屑病关节炎患者将被排除在外），但前提是他们满足以下条件：

  • 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)
  • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇（例如氢化可的松 2.5%、丁酸氢化可的松 0.1%、氟轻松 0.01%、地奈德 0.05%、丙酸阿氯米松 0.05%）
  • 在过去 12 个月内没有基础疾病的急性恶化（不需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 [PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂；高效或口服类固醇）
• 在第 1 周期第 1 天之前的 5 年内研究的疾病以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且具有预期治愈结果的肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底癌或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的局限性前列腺癌，或以治愈为目的以手术治疗的原位导管癌）或按照护理标准进行主动监测（例如 Gleason 评分 ≤ 7 且前列腺特异性抗原 [PSA] ≤ 10 mg/mL 等的前列腺癌）。