Комбинированное ингибирование MEK, STAT3 и PD-1 при метастатической протоковой аденокарциноме поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы. Пациенты с аденосквамозной карциномой и смешанной аденокарциномой/нейроэндокринной карциномой (MANEC) поджелудочной железы подходят, но чистые нейроэндокринные новообразования исключаются.

2. Прогрессирование заболевания или непереносимость хотя бы одной стандартной линии химиотерапии.

   1. Пациенты, которые являются кандидатами на получение антитела к PD-1 из-за высокого статуса микросателлитной нестабильности (MSI-H) или опухолевой мутационной нагрузки (TMB)-высокий, должны были пройти лечение этим препаратом, прежде чем они будут допущены к участию в этом испытании.
   2. Предварительное лечение антителом против PD(L)-1 разрешено, если только эта терапия не была прекращена из-за нежелательного явления, связанного с иммунной системой.
   3. Пациенты, являющиеся кандидатами на введение ингибитора поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP) из-за мутации гена BRCA1/2 в зародышевой линии, должны пройти лечение этим препаратом до того, как будут допущены к участию в этом испытании.
3. По крайней мере, одна опухоль, которую можно измерить с помощью компьютерной томографии. Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) > 20 мм с помощью обычных методов или > 10 мм с помощью спиральной Компьютерная томография.
4. Взрослые пациенты (≥ 18 лет).
5. Мужчина или небеременная и некормящая женщина. Мужчины и женщины с неповрежденным репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование противозачаточных средств, как указано в Разделе 4.9.

6. Адекватные биологические параметры, продемонстрированные следующими анализами крови при скрининге (полученные ≤ 21 дня до включения) и в исходный день 0:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 × 10^9 клеток/л.
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм3 (100 × 10^9 клеток/л).
   3. Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл.

7. Адекватные уровни биохимического анализа крови при скрининге (полученные ≤ 21 дня до регистрации) и в исходный день 0:

   1. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) - сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT); аланинтрансаминаза (АЛТ) - сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT) ≤ 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН), если нет метастазов в печени, то допускается ≤ 5 × ВГН.
   2. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН.
   3. Расчетный клиренс креатинина > 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
   4. Альбумин ≥ 3,0 г/дл.
8. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до ≤ 1 (см. ПРИЛОЖЕНИЕ A: ШКАЛЫ СОСТОЯНИЯ РАБОТЫ).
9. Не менее двух недель после последней противораковой терапии (например, химиотерапии, лучевой терапии).
10. Все проявления токсичности после последней противоопухолевой терапии должны быть разрешены до степени <1.
11. Пациент был проинформирован о характере исследования, дал согласие на участие в исследовании и подписал форму информированного согласия (ICF) до участия в любых мероприятиях, связанных с исследованием.

Критерий исключения:

1. Больные с чистыми нейроэндокринными новообразованиями поджелудочной железы.
2. Метастазы в головной мозг.
3. Неконтролируемый асцит.
4. Увеличение ECOG до > 1 между скринингом и регистрацией.
5. Скорректированный интервал QT (QTcF) > 450 мс.
6. Активная неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция(и), требующая системной терапии.
7. История ВИЧ-инфекции и/или гепатита В или С.
8. История активного аутоиммунного заболевания, которое, по мнению исследователя, могло ухудшиться при лечении ингибитором иммунных контрольных точек.
9. Одновременное применение системных кортикостероидов, эквивалентных или превышающих дозу преднизолона 10 мг/сут в течение двух недель после начала исследуемой терапии.
10. Получение живой вакцины в течение 30 дней до зачисления.
11. Пациенты, которые не в курсе утвержденной FDA серии вакцинации против коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), будут исключены.
12. Любое нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание, которые могут значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или обширная резекция тонкой кишки).
13. История интерстициального заболевания легких или пневмонита.

14. Анамнез заболевания печени следующий:

    1. Цирроз печени
    2. Аутоиммунный гепатит
    3. Портальная гипертензия
    4. Медикаментозный стеатоз печени

15. Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

    1. История инфаркта миокарда, стенокардии, симптоматического перикардита или коронарного шунтирования в течение шести месяцев до включения в исследование
    2. Документально подтвержденная кардиомиопатия
    3. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
16. Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любой из следующих факторов риска развития пируэтной тахикардии, включая нескорректированную гипокалиемию или гипомагниемию, сердечную недостаточность в анамнезе или наличие в анамнезе клинически значимой/симптоматической брадикардии.
17. Сопутствующие препараты с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающие пируэтную желудочковую тахикардию, которые нельзя отменить или заменить безопасными альтернативными препаратами (например, в течение пяти периодов полувыведения или за семь дней до начала приема исследуемого препарата) .
18. Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, артериовентрикулярная блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, блок Мобитца II и атриовентрикулярная блокада третьей степени).
19. Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление (САД) > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.

20. Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР), включая:

    1. Наличие предрасполагающих факторов к ОВС или ЦСО (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет или синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе); или
    2. Видимая патология сетчатки по оценке офтальмолога, которая считается фактором риска ОВС или ХСО.

21. В настоящее время принимает любое из следующих веществ и не может быть прекращено за семь дней до цикла 1, день 1:

    1. Известны сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины.
    2. Вещества с узким терапевтическим окном, которые преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
    3. Травяные препараты/лекарства и/или пищевые добавки.
22. История аллергии или гиперчувствительности к любому из исследуемых препаратов, их фармацевтическому классу или любому из их вспомогательных веществ.
23. Сопутствующее серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или достоверность данных исследования.
24. Одновременно включен в любой другой интервенционный клинический протокол или исследовательское исследование, включающее введение противоопухолевых соединений для лечения метастатического рака поджелудочной железы.
25. Пациент не желает или не может соблюдать процедуры исследования.
26. Пациенты с нарушением способности принимать решения.