Kombinierte Hemmung von MEK, STAT3 und PD-1 beim metastasierten duktalen Adenokarzinom des Pankreas

Einschlusskriterien:

1. Histologisch gesichertes, metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas. Patienten mit adenosquamösem Karzinom und gemischtem Adenokarzinom/neuroendokrinem Karzinom (MANEC) der Bauchspeicheldrüse sind förderfähig, aber reine neuroendokrine Neoplasien sind ausgeschlossen.

2. Fortschreiten der Krankheit oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einer Standard-Chemotherapie.

   1. Patienten, die aufgrund einer Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder einer hohen Tumormutationslast (TMB) für einen Anti-PD-1-Antikörper in Frage kommen, müssen mit diesem Medikament behandelt worden sein, bevor sie für diese Studie in Frage kommen.
   2. Eine vorherige Behandlung mit einem Anti-PD(L)-1-Antikörper ist zulässig, es sei denn, diese Therapie wurde aufgrund eines immunvermittelten unerwünschten Ereignisses abgebrochen.
   3. Patienten, die aufgrund einer Keimbahn-BRCA1/2-Mutation für einen Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Hemmer infrage kommen, müssen mit diesem Medikament behandelt worden sein, bevor sie für diese Studie in Frage kommen.
3. Mindestens ein Tumor, der durch CT-Scan messbar ist. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als > 20 mm mit konventionellen Techniken oder > 10 mm mit Spirale genau gemessen werden kann CT-Scan.
4. Erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre).
5. Männlich oder nicht schwangere und nicht säugende Frau. Männer und Frauen mit intaktem Fortpflanzungspotential müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln gemäß Abschnitt 4.9 zustimmen.

6. Angemessene biologische Parameter, wie durch die folgenden Blutbilder beim Screening (erhalten ≤ 21 Tage vor der Aufnahme) und am Baseline-Tag 0:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10^9 Zellen/L.
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3 (100 × 10^9 Zellen/L).
   3. Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl.

7. Angemessene Blutchemiewerte beim Screening (erhalten ≤ 21 Tage vor der Aufnahme) und am Baseline-Tag 0:

   1. Aspartat-Aminotransferase (AST) – Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT); Alanin-Transaminase (ALT) – Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN), sofern keine Lebermetastasen vorliegen, dann ist ≤ 5 × ULN zulässig.
   2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   3. Geschätzte Kreatinin-Clearance von > 60 ml/min (gemäß Cockcroft-Gault-Formel).
   4. Albumin ≥ 3,0 g/dl.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis ≤ 1 (siehe ANHANG A: SKALEN DES LEISTUNGSSTATUS).
9. Mindestens zwei Wochen seit der letzten Krebstherapie (z. B. Chemotherapie, Strahlentherapie).
10. Alle Toxizitäten der letzten Krebstherapie sollten auf < Grad 1 abgeklungen sein.
11. Der Patient wurde über die Art der Studie informiert, hat der Teilnahme an der Studie zugestimmt und vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten die Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnet.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit rein neuroendokrinen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse.
2. Hirnmetastasen.
3. Unkontrollierter Aszites.
4. Anstieg des ECOG auf > 1 zwischen Screening und Aufnahme.
5. Korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 450 ms.
6. Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion(en), die eine systemische Therapie erfordern.
7. Vorgeschichte einer HIV- und/oder Hepatitis B- oder C-Infektion.
8. Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die sich nach Ansicht des Ermittlers bei Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor verschlechtern könnte.
9. Gleichzeitige Anwendung von systemischen Kortikosteroiden, die Prednison 10 mg/Tag oder mehr entsprechen, innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Studientherapie.
10. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung.
11. Patienten, die nicht auf dem neuesten Stand der von der FDA zugelassenen Impfserie gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) sind, werden ausgeschlossen.
12. Jede Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder ausgedehnte Dünndarmresektion).
13. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis.

14. Geschichte der Lebererkrankung wie folgt:

    1. Zirrhose
    2. Autoimmunhepatitis
    3. Portaler Bluthochdruck
    4. Arzneimittelinduzierte Lebersteatose

15. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden:

    1. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis oder Koronararterien-Bypass-Transplantation innerhalb von sechs Monaten vor Studieneintritt
    2. Dokumentierte Kardiomyopathie
    3. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
16. Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder einer der folgenden Risikofaktoren für Torsade de Pointe, einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder klinisch signifikante/symptomatische Bradykardie in der Vorgeschichte.
17. Begleitmedikation(en) mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können (z. B. innerhalb von fünf Halbwertszeiten oder sieben Tage vor Beginn der Studienmedikation) .
18. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger arterioventrikulärer Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und atrioventrikulärer Block dritten Grades).
19. Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck mit systolischem Blutdruck (SBP) > 140 mmHg und/oder diastolischem Blutdruck (DBP) > 90 mmHg, der nicht durch eine blutdrucksenkende Therapie kontrolliert werden kann.

20. Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR), einschließlich:

    1. Vorhandensein prädisponierender Faktoren für RVO oder CSR (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie, unkontrollierte Hypertonie, unkontrollierter Diabetes mellitus oder eine Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); oder
    2. Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird.

21. Sie erhalten derzeit eine der folgenden Substanzen und können sieben Tage vor Zyklus 1 Tag 1 nicht abgesetzt werden:

    1. Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pomelos, Sternfrüchte und Sevilla-Orangen.
    2. Substanzen, die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden.
    3. Kräuterpräparate/Medikamente und/oder Nahrungsergänzungsmittel.
22. Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, ihre pharmazeutische Klasse oder einen ihrer Hilfsstoffe.
23. Gleichzeitige schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Integrität der Studiendaten gefährden könnte.
24. Gleichzeitig in ein anderes interventionelles klinisches Protokoll oder eine Untersuchungsstudie eingeschrieben, die die Verabreichung antineoplastischer Verbindungen zur Behandlung von metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs beinhaltet.
25. Der Patient ist nicht bereit oder nicht in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten.
26. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit.