Tomoterapi behandling för mesoteliom

Bakgrund

Malignt mesoteliom i lungsäcken är en av de mest utmanande sjukdomarna att behandla inom onkologi. Det är ofta förknippat med tidigare exponering för asbest många år i det förflutna med den genomsnittliga latensperioden mellan asbestexponering och utvecklingen av mesoteliom är cirka 48 år. Sjukdomen uppträder oftast under det femte till sjunde decenniet av livet, och den naturliga historien är en av obeveklig progression och slutlig död hos nästan alla patienter. Det kan metastasera till regionala noder och/eller avlägsna platser, men det mesta av sjukligheten och dödligheten kommer från lokal sjukdom i bröstet, vilket orsakar progressiv sammandragning och dödsfall på grund av lunginsufficiens eller infektion. Vanliga kliniska manifestationer kan inkludera pleurautgjutning, obstruktion av superior vena cava, dysfagi och larynxnervpares. Medianöverlevnaden är i allmänhet mindre än ett år från tidpunkten för diagnos, även om det kan finnas en liten undergrupp av patienter med mer indolent sjukdom som har längre överlevnadsperioder. Patienter lider i allmänhet av betydande symtom under sjukdomsförloppet, särskilt progressiv dyspné och bröstsmärtor.

Behandlingsalternativ med mesoteliom

Behandlingen av mesoteliom har kännetecknats av besvikelse. Den enda formen av "kurativ" behandling som har försökts är en kombination av kirurgi (extrapleural pneumonektomi), kemoterapi och strålbehandling av hemithorax. Detta beskrevs av Sugerbaker, som rapporterade 5-års överlevnad på 22% av 120 behandlade patienter. Tyvärr är detta tillvägagångssätt endast möjligt för tidigt stadium av sjukdom (kliniskt stadium I utan nodal inblandning) i frånvaro av samtidig medicinsk sjukdom, och den stora majoriteten av patienter som har sjukdomen för långt framskriden för att överväga detta tillvägagångssätt.

Strålbehandlingens roll vid malignt mesoteliom:

Strålbehandling har använts med både radikal och palliativ avsikt. Radikal behandling med tumördödande doser är svår att uppnå med konventionella behandlingsmaskiner på grund av dosbegränsningarna hos normala vävnader. Levern, hjärtat, magen och normal lungvävnad omfattas rutinmässigt inom planeringsvolymerna och alla dessa vävnader har toleranser under de doser som är nödvändiga för att kontrollera sjukdomen. Kurativ (adjuvant) behandling har även getts efter extrapleural pneumonektomi, som inte har problemet med underliggande lunga att hantera, men de andra närliggande normala strukturerna är fortfarande svåra att undvika.

En huvudkomponent i problemet vid både botande och adjuvant strålbehandling är förekomsten av bröstvägg och diafragmarörelse under strålbehandling. Andningsrörelser påverkar främst bröstväggen och diafragman, två av de främsta målen vid mesoteliom. Manövrar som att hålla andan och andningsöppningar, som har visat begränsad framgång vid strålbehandling av lungcancer, är svårare vid mesoteliom på grund av förekomsten av betydande dyspné och smärta hos en majoritet av patienterna. Uppenbarligen måste alla försök att behandla bröstlungsäcken med högdosstrålbehandling antingen begränsa eller åtminstone ta hänsyn till denna organrörelse.

De publicerade resultaten från behandling av mesoteliom med primär strålbehandling har varit suboptimala. Högdosbehandling av hemithorax med konventionella linjäracceleratorer har vanligtvis resulterat i fullständig förlust av funktion av den underliggande lungan, utan någon överlevnadsfördel jämfört med palliativ strålbehandling eller ingen behandling. Studier har dock föreslagit att specifika symtom effektivt kan lindras med fokuserad strålbehandling. Gordon et al granskade 29 kurer av palliativ strålbehandling hos 19 patienter, med varierande dos/fraktioneringsscheman. Totalt resulterade 11/29 behandlingskurser i fullständig, "avsevärd" eller partiell lindring av symtomen. Dessutom korrelerade lindring av symtom starkt med doser över 40 Gy, vilket tyder på ett dos-responssamband. Andra utredare har visat effektiv palliation med lägre doser. Davis et al behandlade patienter med 20-30 Gy i 4-10 fraktioner, med svarsfrekvenser på 60-68%. De Graaf-Strukowska visade 50 % smärtrespons hos patienter som behandlades med en medeldos på 36 Gy vid minst 4 Gy per fraktion.

Dessa studier tyder på att även om strålning är en effektiv behandlingsmodalitet mot mesoteliom, så begränsar de tekniska svårigheterna med att behandla pleurautrymmet effektivt risk-nytta-förhållandet.

Helical tomotherapy som en teknik för att behandla mesoteliom

Tomoterapi är en relativt ny teknik som levererar intensitetsmodulerad strålning på ett spiralformigt sätt, ungefär som en spiral-CT-skanning. Eftersom behandling ges från alla vinklar runt en patient är de resulterande dosfördelningarna mycket konforma och reducerar effektivt närliggande normala vävnader. Mesoteliom identifierades tidigt i tomoterapins utveckling som en idealisk plats för denna teknologi, eftersom målvolymen är extremt svår att behandla med konventionella tekniker men väl lämpad för tomoterapins tangentiella strålar. En testplan som använde tomoterapi för att "behandla" en provpatient resulterade i utmärkt dostäckning av pleurasjukdomen med acceptabel dos till de ipsilaterala och kontralaterala lungorna [opublicerade data]. Ändå designades dessa testplaner på statiska system i frånvaro av andningsrörelser, så möjligheten av behandling på andningspatienter förblir obevisad. Tomoterapi är för närvarande i rutinmässig klinisk och forskningsanvändning i flera centra över hela Nordamerika, inklusive Cross Cancer Institute där den togs i bruk 2003.

Studiemål

Primär slutpunkt

Det primära effektmåttet är sjukdomsspecifik symtomkontrollfrekvens efter behandling, baserat på palliationsindex [Gordon 1982].

Sekundära slutpunkter

Total överlevnad Radiografisk svarsfrekvens 3 månader efter behandling Livskvalitetspoäng (QLQ-L30) 1, 3 och 6 månader efter behandling Akut och subakut behandlingstoxicitet Möjlighet att använda cine-MR med 3T-MRI , för att definiera målvolymer i mesoteliom Prestationsstatus vid 1-, 3- och 6-månader efter behandling Resultat från lungfunktionstest vid 1-, 3- och 6 månader efter behandling

Studera design

Beskrivning av studien

Detta är en enarmad fas II-studie med en enda institution, som utvärderar effekten av tomoterapi-levererad strålning hos patienter med symtomatisk mesoteliom. Patienterna behandlas med enbart strålning (ingen samtidig kemoterapi) och bedöms med avseende på symtom och prestationsstatus efter behandlingen.

Studietid

Baserat på vår statistiska analys (se nedan) kommer vi att kräva 14 analyserbara patienter. Med en potentiell avhopp på 20 % kommer vi att samla in 17 patienter totalt. Om man antar en möjlig ackumulering av en patient var 1-2 månader, kan det ta 24-34 månader att slutföra ackumuleringsprocessen.

Urval av patienter

Urvalskriterier

Histologisk diagnos av pleuralt mesoteliom Ålder>18 Förväntad livslängd > 4 månader Kan andas bekvämt i ryggläge under perioder på cirka 20 minuter (med eller utan tillskott av O2) Har nekat behandling med pemetrexed-kemoterapi, eller har tecken på progressiv eller refraktär sjukdom på behandling med pemetrexed.

Inte kvalificerad eller har avböjt aggressiv multimodalitet (kirurgisk) behandling för sjukdom i tidigt skede.

Kriterier för otillåtlighet

Eventuella kontraindikationer för thoraxstrålbehandling Enligt den behandlande läkarens bedömning, otillräcklig lungreserv för att tolerera den föreslagna strålbehandlingen.

Kan inte utföra ytlig andning på ett sätt som möjliggör tomoterapitillförsel. Förekomst av symptomatisk fjärrmetastaserande sjukdom

Avbildning före behandling

Försimuleringsavbildning krävs som en del av denna studie för att kvantifiera omfattningen av bröstväggen och diafragmans rörelse under andningscykeln. Två tillvägagångssätt för denna analys är acceptabla: MR-avbildning (med hjälp av 3T MRI i CBIAR-anläggningen) eller CT/fluoroskopi (med hjälp av utrustning på strålningsonkologisk avdelning). Beslutet om vilken teknik som ska användas beror på statusen för MRT-utrustningen för andningsbedömning vid tidpunkten för patienttillväxt.

Patientuppföljning och utvärderingar

Baseline 1-månad 3-månader 6-månader Historik/fysisk a a a a PFTs a a a a PS a a a a Palliationsindex a a a a QOL a a a CT bröstkorg a a Planerande MR-avbildning a

Statistiska överväganden

Antalet patienter som krävs baseras på den uppskattade effekten av den föreslagna behandlingsregimen och den önskade nivån av statistisk signifikans. Tabellen nedan visar sambandet mellan dessa faktorer och antalet patienter som krävs:

Svarsfrekvens Krävs "n" P-värde 0,05 59 0,048 0,10 29 0,047 0,15 19 0,046 0,20 14 0,044 0,25 11 0,042 0,30 9 0,040

Baserat på den uppskattade svarsfrekvensen för den föreslagna behandlingen (förmågan att uppnå viss lindring av symtomen), om "n" patienter behandlas kommer minst en patient att visa ett mätbart svar mer än 95 % av tiden. I denna studie valdes en effekt på 20 % som ett värsta scenario, under vilket behandlingen sannolikt inte skulle erbjudas för palliation. Därför kommer 14 utvärderbara patienter att behöva motbevisa nollhypotesen om att behandlingen är ineffektiv.

Om den sanna effektivitetsgraden är högre, är sannolikheten för ett falskt negativt resultat lägre, och en uppskattning av den sanna svarsfrekvensen kan läras.