Genetiska och miljömässiga riskfaktorer för hemorragisk stroke (GERFHS)

Den föreslagna forskningen bygger på den mest robusta, statistiskt signifikanta och replikerade associationen som identifierats för att bestämma mekanismen genom vilken den kan relatera till risken för intracerebral blödning (ICH). Med tanke på att ICH är en extrem fenotyp på ett spektrum av manifestationer av cerebral småkärlsjukdom, ger resultaten som framkommer från våra föreslagna studier löftet om bred effekt för forskning och behandling av en mängd olika cerebrovaskulära störningar.

I den genetiska epidemiologin av hemorragisk stroke föreslår vi att man utför en djupgående finkartläggning av hela 1q22 genomiska regionen (~250kb) för att undersöka om genetiska varianter påverkar genuttryck som korrelerar med ICH-status eller förändringar i uttryck över tid i ICH fall. Eftersom befintliga prover inte bearbetades för genuttrycksanalys kommer vi att rekrytera 500 icke-lobar ICH-fall (~150 svarta, ~350 vita) och 1000 kontroller (300 svarta, 700 vita) för att korrelera sekvensvariation med genuttrycksnivåer i samma prover. Identifierade associationer kommer att replikeras i 6 000 fall av ICH och 9 361 individer i CHARGE-konsortiet med MRI-hyperintensitetsvolymmätningar av vit substans och 5 000 kontroller. Det nuvarande förslaget tar nästa logiska steg genom att följa de mest lovande resultaten av vår Genome-Wide Association Study (GWAS) för att slutföra följande mål:

Specifikt mål #1: Utför djup DNA-sekvensering av Chr 1q22 bland icke-spansktalande vita och svarta ICH-fall och kontroller för att identifiera all genomisk variation inom dessa regioner och testa följande:

Hypotes #1a: Varianter som är starkt förknippade med ICH-risk vid 1q22 är antingen direkt kausala eller i kopplingsojämvikt till orsaksvarianter som påverkar ICH-risken, och sekvensering av dessa regioner kommer att avslöja både vanliga och sällsynta varianter som utövar detta orsaksinflytande.

Hypotes #1b: Varianter starkt associerade med ICH-risk vid 1q22 kommer att vara associerade med risk för, eller svårighetsgrad av, leukoaraios.

Specifikt mål #2: Prospektivt samla in DNA, RNA och serum på ICH-fall och platsspecifika kontroller för geografisk region både vid tidpunkten för ICH och under konvalescentperioden. Vi kommer att utföra RNA-expressionsprofilering mellan fall och kontroller och över tid i fall. Vi kommer att beräkna expressions kvantitativa egenskaper lokus (eQTL) analys med Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) som härrör från mål 1. Vi kommer också att avgöra om alternativt splitsade transkript skiljer sig mellan fall och kontroller.

Hypotes #2a: Variation i genuttryck eller alternativt splitsade transkript påverkar risken för ICH.

Hypotes #2b: Variationer identifierade genom DNA-sekvensering kommer att påverka genuttryck och/eller alternativt splitsade transkript som påverkar risken för ICH.