Factores de riesgo genéticos y ambientales para el accidente cerebrovascular hemorrágico (GERFHS)

La investigación propuesta se basa en la asociación más sólida, estadísticamente significativa y replicada identificada para determinar el mecanismo por el cual puede relacionarse con el riesgo de hemorragia intracerebral (HIC). Dado que la HIC es un fenotipo extremo en un espectro de manifestaciones de la enfermedad de los vasos sanguíneos cerebrales pequeños, los hallazgos que surgen de nuestros estudios propuestos ofrecen la promesa de un amplio impacto para la investigación y el tratamiento en una amplia variedad de trastornos cerebrovasculares.

En la epidemiología genética del accidente cerebrovascular hemorrágico, proponemos realizar un mapeo fino en profundidad de toda la región genómica 1q22 (~250 kb) para investigar si las variantes genéticas influyen en la expresión génica que se correlaciona con el estado de ICH o los cambios en la expresión a lo largo del tiempo en ICH casos. Como las muestras existentes no se procesaron para el análisis de la expresión génica, reclutaremos 500 casos de HIC no lobulares (~150 negros, ~350 blancos) y 1000 controles (300 negros, 700 blancos) para correlacionar la variación de la secuencia con los niveles de expresión génica en el mismo muestras Las asociaciones identificadas se replicarán en 6000 casos de ICH y 9361 individuos en el consorcio CHARGE con mediciones de volumen de hiperintensidad de sustancia blanca de MRI y 5000 controles. La propuesta actual da el siguiente paso lógico al buscar los hallazgos más prometedores de nuestro Estudio de asociación del genoma completo (GWAS) para completar los siguientes objetivos:

Objetivo específico n.º 1: realizar una secuenciación profunda del ADN de Chr 1q22 entre casos y controles de ICH blancos y negros no hispanos para identificar todas las variaciones genómicas dentro de estas regiones y probar lo siguiente:

Hipótesis n.º 1a: las variantes fuertemente asociadas con el riesgo de HIC en 1q22 son directamente causales o están en desequilibrio de ligamiento con variantes causales que influyen en el riesgo de HIC, y la secuenciación de estas regiones revelará variantes tanto comunes como raras que ejercen esta influencia causal.

Hipótesis #1b: Las variantes fuertemente asociadas con el riesgo de HIC en 1q22 estarán asociadas con el riesgo o la gravedad de la leucoaraiosis.

Objetivo específico n.º 2: recolectar prospectivamente ADN, ARN y suero en casos de HIC y controles específicos del sitio de la región geográfica tanto en el momento de la HIC como en el período de convalecencia. Realizaremos perfiles de expresión de ARN entre casos y controles y con el tiempo en los casos. Calcularemos el análisis del locus de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) con polimorfismos de nucleótido único (SNP) que surgen del Objetivo 1. También determinaremos si las transcripciones empalmadas alternativamente difieren entre casos y controles.

Hipótesis n.º 2a: la variación en la expresión génica o las transcripciones empalmadas alternativamente afectan el riesgo de HIC.

Hipótesis n.° 2b: las variaciones identificadas por la secuenciación del ADN afectarán la expresión génica y/o, alternativamente, las transcripciones empalmadas que afectan el riesgo de HIC.