Genetische en omgevingsrisicofactoren voor hemorragische beroerte (GERFHS)

Het voorgestelde onderzoek bouwt voort op de meest robuuste, statistisch significante en gerepliceerde associatie die is geïdentificeerd om het mechanisme te bepalen waardoor het verband kan houden met het risico op intracerebrale bloeding (ICH). Gezien het feit dat ICH een extreem fenotype is op een spectrum van manifestaties van cerebrale kleine vatziekte, bieden de bevindingen die naar voren komen uit onze voorgestelde onderzoeken de belofte van een brede impact voor onderzoek en behandeling bij een breed scala aan cerebrovasculaire aandoeningen.

In de genetische epidemiologie van hemorragische beroerte stellen we voor om een ​​diepgaande fijnmapping uit te voeren van het gehele 1q22 genomische gebied (~250 kb) om te onderzoeken of genetische varianten de genexpressie beïnvloeden die correleert met de ICH-status of veranderingen in expressie in de loop van de tijd in ICH gevallen. Aangezien bestaande monsters niet zijn verwerkt voor analyse van genexpressie, zullen we 500 niet-lobaire ICH-gevallen (~ 150 zwart, ~ 350 wit) en 1000 controles (300 zwart, 700 wit) rekruteren om sequentievariatie te correleren met genexpressieniveaus in hetzelfde monsters. Geïdentificeerde associaties zullen worden gerepliceerd in 6.000 gevallen van ICH en 9.361 personen in het CHARGE-consortium met MRI-volumemetingen van hyperintensiteit van witte stof en 5.000 controles. Het huidige voorstel zet de volgende logische stap door de meest veelbelovende bevindingen van onze Genome-Wide Association Study (GWAS) na te streven om de volgende doelen te bereiken:

Specifiek doel #1: Diepe DNA-sequencing uitvoeren van Chr 1q22 onder niet-Spaanse witte en zwarte ICH-gevallen en controles om alle genomische variatie binnen deze regio's te identificeren en het volgende te testen:

Hypothese #1a: Varianten die sterk geassocieerd zijn met het ICH-risico op 1q22 zijn ofwel direct causaal ofwel in verband met onevenwichtigheid met causale varianten die het ICH-risico beïnvloeden, en sequentiëring van deze regio's zal zowel veel voorkomende als zeldzame varianten onthullen die deze causale invloed uitoefenen.

Hypothese #1b: Varianten die sterk geassocieerd zijn met ICH-risico bij 1q22 zullen geassocieerd zijn met het risico op, of de ernst van, leukoaraiose.

Specifiek doel #2: prospectief DNA, RNA en serum verzamelen op ICH-gevallen en plaatsspecifieke controles in de geografische regio, zowel op het moment van ICH als tijdens de herstelperiode. We zullen RNA-expressieprofilering uitvoeren tussen gevallen en controles en in de loop van de tijd in gevallen. We zullen expressie kwantitatieve eigenschap locus (eQTL) analyse berekenen met Single Nucleotide Polymorphisms (SNP's) voortkomend uit Aim 1. We zullen ook bepalen of alternatief gesplitste transcripten verschillen tussen gevallen en controles.

Hypothese #2a: Variatie in genexpressie of alternatief gesplitste transcripten beïnvloedt het risico op ICH.

Hypothese #2b: Variaties geïdentificeerd door DNA-sequencing zullen genexpressie en/of alternatief gesplitste transcripten beïnvloeden die het risico op ICH beïnvloeden.