Genetiska markörer som prediktorer av fenotyper vid pediatrisk debut av Crohns sjukdom

Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC), gemensamt känd som inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är kroniska, livslånga, destruktiva inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen. IBD kan uppstå i alla åldrar men den högsta förekomsten inträffar i sen barndom, tonåren och ung vuxen ålder. Incidensen av IBD hos barn och ungdomar har ökat markant under de senaste 40 åren. De exakta faktorerna bakom IBD-patogenesen är ännu inte definierade men kan involvera ihållande bakteriell infektion, en defekt mukosalbarriär eller en obalans i regleringen av immunsvaret. Epidemiologiska studier från vuxna populationer har identifierat ett betydande genetiskt bidrag till etiologin för CD, men enkla Mendelska modeller av IBD-arv stöds inte av segregationsanalys. Sammantaget stöder dessa observationer en komplex immunogenetisk modell av IBD där genetiskt känsliga individer har ett avvikande svar på ännu oidentifierade miljöpåverkan. Försök att lokalisera IBD-känslighetsgener genom genomomfattande länkstudier har identifierat förmodade loci på kromosom 16. Nyligen har tre grupper av forskare visat att sekvensvariationer inom NOD2-genen (MIM 605956) på kromosom 16q12 var starkt associerade med känslighet för CD. Försök att koppla NOD2-mutationer med sjukdomsfenotyp har nyligen identifierat ett samband mellan ileal-specifik sjukdom och patienter med NOD2/CARD 15-mutationer. Denna initiala koppling mellan genotyp och fenotyp tyder på att genetiska faktorer påverkar sjukdomens lokalisering. För närvarande är frekvensen av NOD2-genmutationer i ett populationsbaserat prov, specifikt i en kohort av nydiagnostiserade patienter inte känd. Dessutom har alla försök att korrelera genotyp med CD-fenotyp utförts på vuxna, och inga data har genererats på barn. Identifiering av dessa mutationer hos barn kommer att vara av särskilt intresse, eftersom presentationen av initial sjukdom kommer att manifestera sjukdomen i sin "renaste" form, där den långa varaktigheten av kronisk inflammation som vanligtvis ses hos vuxna patienter inte kommer att ha utövat inverkan på sjukdomens fenotyp (dvs. strikturbildning sekundärt till långvarig, dåligt kontrollerad inflammation). Således kommer genotyp/fenotypkorrelation hos barn på ett prospektivt sätt att fungera för att karakterisera NOD2/CARD15-mutationer i en allmän population, och kommer också att påbörja utvärderingen av sjukdomsprogression och förutsägelse av sjukdomens svårighetsgrad och beteende över tid, med utgångspunkten tidpunkt för diagnos. Detta kommer att ha uppenbara kliniska och terapeutiska implikationer och kommer att påbörja processen att koppla sjukdomsgenotyp till optimal terapi. Därför kommer vår centrala hypotes: Identifiering av NOD2/CARD 15-mutationer i nydiagnostiserade CD-barn att förutsäga sjukdomslokalisering, sjukdomsbeteende och kommer att identifiera optimala metoder för terapi. Detta kommer att testas av följande tre specifika mål.

1. Genotyp en kohort av WI IBD-barn för 4 NOD2 / CARD 15-mutationer.
2. Statistisk analys av fenotyp- och genotypkorrelation i en kohort av WI pediatriska IBD-alliansbarn med eller utan en familjehistoria av IBD.

Wisconsin pediatriska IBD-alliansen bildades i januari 2000 för att spåra alla nya diagnoser av IBD hos barn yngre än 18 år. Detta kliniska konsortium har framgångsrikt rekryterat 100 % av de pediatriska GI-specialisterna i Wisconsin för att prospektivt registrera alla nya IBD-diagnoser, för att erhålla en populationsbaserad incidens av CD och UC i USA mellan 1/1/00 och 12/31/01 , vi har identifierat 192 nya fall av IBD inom tillståndet. Sextiofem procent av dessa barn var från sydöstra Wisconsin och diagnostiserades på Children's Hospital of Wisconsin. Utöver dessa nydiagnostiserade barn kommer en kohort av ytterligare 294 pediatriska IBD-barn som följs på Children's Hospital of Wisconsin att fungera som referenspopulation. Fokus för detta förslag kommer att vara att korrelera genetisk påverkan på det kliniska sjukdomsförloppet och beteendet med hjälp av en molekylär klassificering av pediatriska CD-barn i en populationsbaserad pediatrisk kohort. Detta DDC-anslag kommer att göra det möjligt för PI och co-utredaren att generera tillräckliga preliminära data inom det underforskade området för pediatrisk CD och att fortsätta denna undersökning för stöd från nationella stiftelser (CCFA) och/eller NIH.