Markery genetyczne jako predyktory fenotypów w chorobie Leśniowskiego-Crohna u dzieci

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), znane łącznie jako nieswoiste zapalenie jelit (IBD), są przewlekłymi, trwającymi całe życie, wyniszczającymi stanami zapalnymi przewodu pokarmowego. Początek IBD może wystąpić w każdym wieku, ale największa częstość występuje w późnym dzieciństwie, okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości. Częstość występowania NZJ u dzieci i młodzieży znacznie wzrosła w ciągu ostatnich 40 lat. Dokładne czynniki leżące u podstaw patogenezy IBD nie zostały jeszcze określone, ale mogą obejmować przetrwałą infekcję bakteryjną, wadliwą barierę śluzówkową lub brak równowagi w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Badania epidemiologiczne przeprowadzone na populacjach dorosłych wykazały znaczący wkład genetyczny w etiologię CD, ale proste mendlowskie modele dziedziczenia IBD nie są poparte analizą segregacji. Podsumowując, obserwacje te wspierają złożony model immunogenetyczny IBD, w którym osoby podatne genetycznie wykazują nieprawidłową reakcję na jeszcze niezidentyfikowane wpływy środowiskowe. Próby zlokalizowania genów podatności na IBD poprzez badania powiązań w całym genomie zidentyfikowały domniemane loci na chromosomie 16. Ostatnio 3 grupy badaczy wykazały, że zmienność sekwencji w obrębie genu NOD2 (MIM 605956) na chromosomie 16q12 była silnie związana z podatnością na CD. Próby powiązania mutacji NOD2 z fenotypem choroby niedawno zidentyfikowały związek między chorobą specyficzną jelita krętego a pacjentami z mutacjami NOD2/CARD 15. To początkowe powiązanie między genotypem a fenotypem sugeruje, że czynniki genetyczne wpływają na lokalizację choroby. W chwili obecnej nie jest znana częstość mutacji genu NOD2 w próbie populacyjnej, szczególnie w kohorcie nowo zdiagnozowanych pacjentów. Ponadto wszystkie próby korelacji genotypu z fenotypem CD zostały przeprowadzone u dorosłych i nie wygenerowano żadnych danych u dzieci. Identyfikacja tych mutacji u dzieci będzie szczególnie interesująca, ponieważ prezentacja początkowej choroby ujawni chorobę w jej „najczystszej” postaci, w której długi czas trwania przewlekłego zapalenia typowego dla dorosłych pacjentów nie będzie miał wpływu na fenotyp choroby (tj. powstawanie zwężeń wtórne do długotrwałego, słabo kontrolowanego stanu zapalnego). Tak więc korelacja genotyp/fenotyp u dzieci w sposób prospektywny będzie działać w celu scharakteryzowania mutacji NOD2/CARD15 w populacji ogólnej, a także rozpocznie ocenę progresji choroby i przewidywanie ciężkości i zachowania choroby w czasie, przy czym punktem wyjścia jest czas diagnozy. Będzie to miało oczywiste implikacje kliniczne i terapeutyczne oraz rozpocznie proces łączenia genotypu choroby z optymalną terapią. Dlatego nasza główna hipoteza: identyfikacja mutacji NOD2/CARD 15 u nowo zdiagnozowanych dzieci z CD pozwoli przewidzieć lokalizację choroby, przebieg choroby i zidentyfikować optymalne podejście do terapii. Zostanie to przetestowane na podstawie następujących trzech celów szczegółowych.

1. Genotyp kohorty dzieci z WI IBD pod kątem 4 mutacji NOD2/CARD 15.
2. Analiza statystyczna korelacji fenotypu i genotypu w kohorcie dzieci z sojuszu pediatrycznego IBD z WI, z wywiadem rodzinnym w kierunku IBD lub bez.

Wisconsin pediatric IBD Alliance zostało utworzone w styczniu 2000 roku w celu śledzenia wszystkich nowych rozpoznań IBD występujących u dzieci w wieku poniżej 18 lat. To konsorcjum kliniczne z sukcesem zrekrutowało 100% pediatrów z Wisconsin do prospektywnego rejestrowania wszystkich nowych rozpoznań IBD w celu uzyskania populacyjnej częstości występowania CD i UC w Stanach Zjednoczonych. Między 1/1/00 a 12/31/01 zidentyfikowaliśmy 192 nowe przypadki nieswoistego zapalenia jelit na terenie stanu. Sześćdziesiąt pięć procent tych dzieci pochodziło z południowo-wschodniego Wisconsin i zdiagnozowano je w Szpitalu Dziecięcym Wisconsin. Oprócz tych nowo zdiagnozowanych dzieci, kohorta 294 dodatkowych dzieci z IBD obserwowanych w Szpitalu Dziecięcym w Wisconsin będzie służyć jako populacja referencyjna. Celem tej propozycji będzie skorelowanie wpływu genetycznego na kliniczny przebieg choroby i zachowanie przy użyciu klasyfikacji molekularnej pediatrycznych dzieci z CD w populacyjnej kohorcie pediatrycznej. Ta dotacja DDC pozwoli PI i współbadaczowi na wygenerowanie wystarczających danych wstępnych w niedostatecznie zbadanym obszarze pediatrycznej choroby Alzheimera i kontynuowanie tego badania w celu uzyskania wsparcia od fundacji krajowych (CCFA) i / lub NIH.