Marcadores genéticos como predictores de fenotipos en la enfermedad de Crohn de inicio pediátrico

La enfermedad de Crohn (CD) y la colitis ulcerosa (CU), conocidas colectivamente como enfermedad inflamatoria intestinal (EII), son afecciones inflamatorias crónicas, de por vida y destructivas del tracto gastrointestinal. El inicio de la EII puede ocurrir a cualquier edad, pero la incidencia más alta ocurre al final de la infancia, la adolescencia y la edad adulta temprana. La incidencia de EII en niños y adolescentes ha aumentado significativamente en los últimos 40 años. Los factores precisos que subyacen a la patogenia de la EII aún no están definidos, pero pueden incluir una infección bacteriana persistente, una barrera mucosa defectuosa o un desequilibrio en la regulación de la respuesta inmunitaria. Los estudios epidemiológicos de poblaciones adultas han identificado una contribución genética significativa a la etiología de la EC, pero los modelos mendelianos simples de herencia de la EII no están respaldados por análisis de segregación. En conjunto, estas observaciones respaldan un modelo inmunogenético complejo de EII en el que los individuos genéticamente susceptibles albergan una respuesta aberrante a las influencias ambientales aún no identificadas. Los intentos de localizar los genes de susceptibilidad a la EII a través de estudios de ligamiento de todo el genoma han identificado loci putativos en el cromosoma 16. Recientemente, 3 grupos de investigadores han demostrado que las variaciones de secuencia dentro del gen NOD2 (MIM 605956) en el cromosoma 16q12 estaban fuertemente asociadas con la susceptibilidad a la EC. Los intentos de vincular las mutaciones de NOD2 con el fenotipo de la enfermedad han identificado recientemente una asociación entre la enfermedad específica del íleon y los pacientes con mutaciones de NOD2/CARD 15. Esta asociación inicial entre genotipo y fenotipo sugiere que los factores genéticos influyen en la localización de la enfermedad. En este momento, se desconoce la frecuencia de las mutaciones del gen NOD2 en una muestra basada en la población, específicamente en una cohorte de pacientes recién diagnosticados. Además, todos los intentos de correlacionar el genotipo con el fenotipo de EC se han realizado en adultos y no se han generado datos en niños. La identificación de estas mutaciones en niños será de particular interés, ya que la presentación de la enfermedad inicial manifestará la enfermedad en su forma "más pura", donde la larga duración de la inflamación crónica que se observa típicamente en pacientes adultos no habrá ejercido influencia en el fenotipo de la enfermedad (es decir, formación de estenosis secundaria a una inflamación prolongada mal controlada). Por lo tanto, la correlación genotipo/fenotipo en niños de manera prospectiva funcionará para caracterizar las mutaciones de NOD2/CARD15 en una población general, y también iniciará la evaluación de la progresión de la enfermedad y la predicción de la gravedad y el comportamiento de la enfermedad a lo largo del tiempo, siendo el punto de partida la momento del diagnóstico. Esto tendrá implicaciones clínicas y terapéuticas obvias y comenzará el proceso de vincular el genotipo de la enfermedad con la terapia óptima. Por lo tanto, nuestra hipótesis central: la identificación de mutaciones NOD2/ CARD 15 en niños con EC recién diagnosticados predecirá la ubicación de la enfermedad, el comportamiento de la enfermedad e identificará enfoques óptimos para la terapia. Esto será probado por los siguientes tres Objetivos Específicos.

1. Genotipar una cohorte de niños WI IBD para 4 mutaciones NOD2 / CARD 15.
2. Análisis estadístico de la correlación del fenotipo y el genotipo en una cohorte de niños pediátricos de la alianza con EII de WI con o sin antecedentes familiares de EII.

La alianza de IBD pediátrica de Wisconsin se formó en enero de 2000 para rastrear todos los nuevos diagnósticos de IBD que ocurren en niños menores de 18 años. Este consorcio clínico ha reclutado con éxito al 100 % de los especialistas en gastroenterología pediátrica de Wisconsin para registrar prospectivamente todos los nuevos diagnósticos de EII, con el fin de obtener una incidencia basada en la población de EC y CU en los EE. UU. Entre el 1/1/00 y el 31/12/01 , hemos identificado 192 nuevos casos de EII dentro del estado. El sesenta y cinco por ciento de estos niños eran del sureste de Wisconsin y fueron diagnosticados en el Children's Hospital of Wisconsin. Además de estos niños recién diagnosticados, una cohorte de 294 niños pediátricos adicionales con EII seguidos en el Children's Hospital of Wisconsin servirá como población de referencia. El enfoque de esta propuesta será correlacionar la influencia genética en el curso clínico de la enfermedad y el comportamiento utilizando una clasificación molecular de niños pediátricos con EC en una cohorte pediátrica basada en la población. Esta subvención del DDC permitirá que el IP y el co-investigador generen suficientes datos preliminares en el área poco investigada de la EC pediátrica y continúen esta investigación con el apoyo de fundaciones nacionales (CCFA) y/o los NIH.