Antibiotikaresistenta mönster av konjunktival och nasofynxflora efter upprepad exponering för topikala antibiotika (ARCaNE)

Introduktion

Behandlingen av neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) med antivaskulär endoteltillväxtterapi (ranibizumab och bevacizumab, Genentech, South San Francisco, CA) kräver repetitiva och ofta långvariga intraokulära injektioner och har väckt oro för ökande frekvens av endoftalmit . Endoftalmit är fortfarande en av de mest fruktade komplikationerna inom oftalmologi och kan trots tidig upptäckt och intervention resultera i betydande sjuklighet. Nyligen genomförda kliniska multicenterstudier av antivaskulär endoteltillväxtterapi har rapporterat endoftalmitfrekvenser på 1,0 % till 1,9 % per behandlad patient (under en uppföljningsperiod på 6 månader till 2 år). Följaktligen ordineras topikala antibiotika rutinmässigt efter intraokulära injektioner, även om ingen publicerad studie hittills har bevisat deras effektivitet för att förebygga post-injektion endoftalmit. 1,2

Av ökande oro är dock rapporter om växande resistens hos normal ögonflora mot vanliga antibiotikaklasser inklusive makrolider, aminoglykosider och 3:e generationens fluorokinoloner.3-5 Den senaste tidens tillgänglighet av 4:e generationens fluorokinoloner: gatifloxacin 0,3 % (Zymar, Allergan Pharmaceuticals, Irvine, Calif) och moxifloxacin 0,5 % (Vigamox, Alcon Fort Worth, TX) har avsevärt förbättrat vårt armamentarium och används ofta på grund av deras större styrka. Det är dock inte överraskande att nya rapporter har börjat dyka upp som dokumenterar framväxande resistens mot dessa fjärde generationens fluorokinoloner.6,7

Utövandet av kortvarig och upprepad exponering av ögonflora för antibiotika, vilket är fallet efter intraokulära injektioner för AMD, kan underlätta antibiotikaresistens. Emellertid har ingen studie hittills utvärderat resistensmönster för ögon- eller nasofaryngeal flora som svar på upprepade appliceringar av topikala antibiotika över tid.

Därför kommer denna studie att försöka övervaka långsiktiga resistensmönster av konjunktival och nasofaryngeal flora hos patienter med AMD som upprepade gånger exponeras för olika kommersiellt tillgängliga antibiotika efter intraokulära injektioner.

Mål för forskningsstudien:

För att fastställa förändringar i ögon- och nasofaryngeal flora efter upprepad exponering för aktuella antibiotika.

Forskningshypotes:

Upprepad användning av topikala antibiotika kan förändra den normala ögon- och nasofarynxfloran och kan öka resistensen mot vanliga antibiotika.

Studiedesign: Prospektiv, randomiserad, observationell kohortstudie

Specifika mål med studien:

1. Etablera baslinjekänslighet och motståndsmönster för normal konjunktival och nasofaryngeal flora hos patienter med koroidal neovaskularisering.
2. Övervaka förändringar i normal konjunktival och nasofaryngeal flora efter upprepad exponering för topikala antibiotika under en 2-årsperiod.
3. Bestäm mönster av antibiotikaresistens hos konjunktival och nasofaryngeal flora efter upprepad exponering för topikala antibiotika.

Tidigare studier: inga

Metoder

Vanderbilt University Institutional Review Board kommer att godkänna denna studie och studien kommer att följa alla aspekter av Health Insurance Portability and Accountability Act.

Alla vuxna patienter med koroidal neovaskularisering (CNV) på grund av AMD eller andra orsaker i ett öga och planerad behandling med intraokulära injektioner av antingen ranibizumab eller bevacizumab kommer att vara berättigade. Patienter kommer att uteslutas om de är yngre än 18 år, tar samtidig topikala eller systemiska antibiotika, har aktiv ögoninfektion eller har en historia av användning av topikala antibiotika för någon indikation inom de senaste 3 månaderna.

Patienter som identifierats med CNV efter fullständig oftalmisk undersökning och som samtycker till att delta kommer att uppmanas att återvända ≥ 24 timmar senare för sin planerade injektion för att minimera kontaminering från topiska anestesimedel och mydriatiska droppar.

Patienterna kommer att tilldelas 1 av 4 kommersiellt tillgängliga antibiotika vid det första studiebesöket: ofloxacin 0,3 % (Ocuflox, Akorn Inc., Somerset, NJ), azitromycin 1 % (AzaSite, Inspire Pharmaceuticals, Inc. Durham, NC), gatifloxacin 0,3 %, eller moxifloxacin 0,5 % och kommer endast att använda sitt tilldelade antibiotikum under och efter alla injektioner under hela studiens varaktighet.

Konjunktivala kulturer (från den nedre fornix) av både ögon och nasofaryngeala kulturer från samma sida som ögat som ska behandlas kommer att tas med sterila bomullsspetsapplikatorer respektive kalciumalginatpinnar innan applicering av aktuella läkemedel. Kulturerna kommer att erhållas på standardiserat sätt med alla ansträngningar som görs för att minimera kontaminering från locken, fransarna eller huden.

Alla intravitreala injektioner kommer att utföras i enlighet med standardprotokollet för varje enskild behandlande retinaspecialist med steril teknik. Patienterna kommer att börja använda sitt tilldelade antibiotikum från och med dagen för injektionen och fortsätta under de kommande fyra dagarna i följd.

Konjunktivala odlingsprover kommer att transporteras till det mikrobiologiska laboratoriet med BBLTM CultureSwabTM (Becton, Dickinson and Company, Sparks, MD 21152) transportsystem och inokuleras sedan på blodagarplattor och inkuberas vid 37°C i 3 dagar. Alla blodagarplattor kommer att inkuberas i en mikroaerofil miljö. Blodagarkulturer kommer att anses positiva om 1 eller flera kolonibildande enheter observeras. Nasofaryngeala pinnprover inokuleras direkt på blodagarplattor och transporteras till det mikrobiologiska laboratoriet och bearbetas enligt ovan.

För att testa motståndet kommer Kirby-Bauers diskdiffusionsteknik att utföras i enlighet med riktlinjerna från National Committee for Clinical Laboratory Standards.

Följande antibiotika kommer att testas för resistens på alla positiva kulturer: penicillin, cefazolin, ceftazidim, imipenem, gentamicin, tobramycin, erytromycin, azitromycin, ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, van doxyfloxacin, van doxyfloxacin, van doxyfloxacin.

Alla patienter kommer tillbaka om 4 veckor och odlingar kommer att tas om på exakt samma sätt som ovan. Om ytterligare injektioner planeras, kommer ovanstående protokoll att upprepas till slutet av studien.

Provstorlek

Exakta beräkningar av urvalsstorlek är svåra med tanke på avsaknaden av referensdata. Vi planerar att följa patienter i 2 år och räknar med att behöva 10 patienter för varje antibiotikaarm. Vi räknar med att ha 6 odlingsresultat per patient under det första året av uppföljningen och antar en förlust på 20 % av uppföljningen. Därför planerar vi att rekrytera totalt 48 deltagare.

Statistik

Beskrivande statistik inklusive medelvärde och standardavvikelse kommer att beräknas för fallkarakteristika. Gruppjämförelser kommer att utföras med Wilcoxon rank-summetest och chi-kvadrattest. Ett P-värde < 0,05 kommer att anses vara signifikant.

Återkallande av studien: patienterna kommer att påminnas vid varje besök om att de kan avbryta studien när som helst.

Patientinformation: alla patientdata kommer att registreras och bevaras med hjälp av icke-identifierare.