Kolmonoxidnivåer och sicklecellssjukdomens svårighetsgrad

Sicklecellssjukdom är en autosomal recessiv sjukdom och den vanligaste genetiska sjukdomen som drabbar afroamerikaner. Ungefär 0,15% av afroamerikaner är homozygota för sicklecellssjukdom och 8% har sicklecellegenskaper. Hemoglobin S-polymerisation leder till stelhet i röda blodkroppar, mikrovaskulär obstruktion, inflammation och ischemisk skada i ändorganen. Våra publicerade data indikerar att upp till 50% av sicklecellpatienter har vaskulär dysfunktion på grund av försämrad biotillgänglighet av endogen kväveoxid, till stor del på grund av att cellfritt hemoglobin avlägsnar kväveoxid. I tidigare studier har vi visat att steady-state serum LDH är starkt associerat med 1) andra markörer för intravaskulär hemolys inklusive plasmacellsfritt hemoglobin och arginasnivåer, 2) nivåer av lösliga endotelial adhesionsmolekyler och 3) ett försämrat vasodilaterande svar på en NO-givare. Vidare identifierade signifikant steady-state LDH-höjning en undergrupp av patienter i vår kohort såväl som CSSCD-kohorten med ökad risk för att utveckla pulmonell hypertoni, kutan bensår, priapism och tidig död. Tidigare biokemiska studier har visat signifikanta övergående ökningar av serum-LDH och plasmahemoglobinnivåer under VOC, och denna förmodade hyperhemolys har bekräftats av 51Cr-märkta RBC-studier som avslöjade ytterligare minskningar av RBC-överlevnad under VOC. Serum-LDH-nivåer är dock inte en specifik biomarkör för hemolys, och dessutom har dessa observationer om RBC-överlevnad inte korrelerats med markörer för intravaskulär hemolys vid baslinjen hos patienter med sicklecell-sjukdom för att bekräfta närvaron av kroniska hyperhemolyssubfenotyper i sicklecell sjukdom som angavs i vårt tidigare arbete.

De nuvarande guldstandarderna för slumpmässig och kohortmärkning av RBC som används för att kvantifiera RBC-överlevnad lider av många tekniska nackdelar som gör dem opraktiska för rutinmässig klinisk användning. Produktionshastigheten för utvunnet CO har tidigare använts för att bedöma RBC-överlevnad, baserat på principen att praktiskt taget all CO som produceras hos människor härrör från klyvning av β-metenbindningen av hem och utsöndras fullständigt via lungorna. Eftersom RBC-destruktion står för cirka 80 % av hemomsättningen i kroppen, kan endogen CO-produktion användas som en kvantitativ indikator på RBC-livslängden. Furne et al har tidigare rapporterat om utvecklingen av en enkel, snabb och icke-invasiv metod för att bestämma RBC livslängd baserat på mätning av utandad alveolär CO-koncentration omedelbart efter uppvaknande korrigerad för atmosfärisk CO, bestämd med en anordning som simulerar kroppens jämvikt med CO med resultat som är jämförbara med standardmärkningstekniker. Vi föreslår att denna metod också kan tillhandahålla ett kvantitativt, enkelt och icke-invasivt test för att studera RBC-livslängden och därmed hemolyshastigheten hos patienter med sicklecellssjukdom.

Denna studie kommer att syfta till att 1) ​​fastställa användningen av slutalveolär CO-koncentration som ett kvantitativt mått på RBC-livslängd och hemolytisk hastighet hos patienter med sicklecellssjukdom; 2) undersöka sambandet mellan slutalveolär CO-koncentration härledd RBC-livslängd och laboratoriemätningar av hemolytisk svårighetsgrad; och 3) undersöka sambandet mellan slutalveolär CO-koncentration härledd RBC-livslängd och förekomsten av olika kliniska följdsjukdomar av sicklecellssjukdom.