Koolmonoxideniveaus en ernst van sikkelcelziekte

Sikkelcelziekte is een autosomaal recessieve aandoening en de meest voorkomende genetische ziekte bij Afro-Amerikanen. Ongeveer 0,15% van de Afro-Amerikanen is homozygoot voor sikkelcelziekte en 8% heeft sikkelcelkenmerken. Hemoglobine S-polymerisatie leidt tot rigiditeit van rode bloedcellen, microvasculaire obstructie, ontsteking en ischemische schade aan het eindorgaan. Onze gepubliceerde gegevens geven aan dat tot 50% van de sikkelcelpatiënten vasculaire disfunctie hebben als gevolg van een verminderde biologische beschikbaarheid van endogeen stikstofmonoxide, grotendeels als gevolg van het wegvangen van stikstofmonoxide door celvrij hemoglobine. In eerdere studies hebben we aangetoond dat steady-state serum-LDH sterk geassocieerd is met 1) andere markers van intravasculaire hemolyse, waaronder plasmacelvrije hemoglobine- en arginasespiegels, 2) niveaus van oplosbare endotheliale adhesiemoleculen, en 3) een verminderde vaatverwijdende respons op een GEEN donor. Verder identificeerde een significante steady-state LDH-verhoging een subgroep van patiënten in ons cohort evenals het CSSCD-cohort met een verhoogd risico op het ontwikkelen van pulmonale hypertensie, ulceratie van de huid van de benen, priapisme en vroege dood. Eerdere biochemische studies hebben significante voorbijgaande verhogingen van de serum-LDH- en plasmahemoglobinespiegels tijdens VOC aangetoond, en deze veronderstelde hyperhemolyse is bevestigd door 51Cr-gelabelde RBC-onderzoeken die een verdere afname van de RBC-overleving tijdens VOC aan het licht brachten. Serum-LDH-spiegels zijn echter geen specifieke biomarker van hemolyse, en bovendien zijn deze waarnemingen over RBC-overleving niet gecorreleerd met markers van intravasculaire hemolyse bij baseline bij patiënten met sikkelcelanemie om de aanwezigheid van chronische hyperhemolyse-subfenotypes in sikkelcelziekte te bevestigen. ziekte zoals geponeerd in ons vorige werk.

De huidige gouden standaarden van willekeurige en cohortlabeling van RBC's die worden gebruikt om de overleving van RBC's te kwantificeren, hebben veel technische nadelen die ze onpraktisch maken voor routinematig klinisch gebruik. De productiesnelheid van uitgeademde CO is eerder gebruikt om de overleving van RBC te beoordelen, gebaseerd op het principe dat vrijwel alle CO die bij mensen wordt geproduceerd het gevolg is van splitsing van de β-methaanbinding van heem en volledig wordt uitgescheiden via de longen. Omdat RBC-vernietiging goed is voor ongeveer 80% van de heemomzetting in het lichaam, kan endogene CO-productie worden gebruikt als een kwantitatieve indicator van de RBC-levensduur. Furne et al. hebben eerder gerapporteerd over de ontwikkeling van een eenvoudige, snelle en niet-invasieve methode voor het bepalen van de RBC-levensduur op basis van meting van de uitgeademde alveolaire CO-concentratie onmiddellijk na het ontwaken, gecorrigeerd voor atmosferische CO, zoals bepaald met een apparaat dat de evenwichtstoestand van het lichaam simuleert. met CO met resultaten die vergelijkbaar zijn met standaard labeltechnieken. We stellen voor dat deze methodologie ook een kwantitatieve, eenvoudige en niet-invasieve test zou kunnen bieden om de RBC-levensduur en dus de mate van hemolyse te bestuderen bij patiënten met sikkelcelanemie.

Deze proef zal gericht zijn op 1) het gebruik van eind-alveolaire CO-concentratie als een kwantitatieve maatstaf voor RBC-levensduur en hemolytische snelheid bij proefpersonen met sikkelcelziekte; 2) onderzoek naar de associatie tussen eind-alveolaire CO-concentratie-afgeleide RBC-levensduur en laboratoriummetingen van hemolytische ernst; en 3) onderzoek naar de associatie tussen eind-alveolaire CO-concentratie-afgeleide RBC-levensduur en de incidentie van verschillende klinische gevolgen van sikkelcelanemie.