Kulilteniveauer og seglcellesygdoms sværhedsgrad

Seglcellesygdom er en autosomal recessiv lidelse og den mest almindelige genetiske sygdom, der rammer afroamerikanere. Cirka 0,15% af afroamerikanere er homozygote for seglcellesygdom, og 8% har seglcelleegenskaber. Hæmoglobin S-polymerisering fører til stivhed af røde blodlegemer, mikrovaskulær obstruktion, betændelse og iskæmisk skade i endeorganerne. Vores offentliggjorte data indikerer, at op til 50% af seglcellepatienter har vaskulær dysfunktion på grund af nedsat biotilgængelighed af endogent nitrogenoxid, hvilket i høj grad skyldes opfangning af nitrogenoxid med cellefri hæmoglobin. I tidligere undersøgelser har vi vist, at steady-state serum LDH er stærkt forbundet med 1) andre markører for intravaskulær hæmolyse, herunder plasmacellefri hæmoglobin og arginase niveauer, 2) niveauer af opløselige endotheliale adhæsionsmolekyler og 3) en svækket vasodilatatorisk respons på en NO-donor. Yderligere identificerede signifikant steady-state LDH-stigning en undergruppe af patienter i vores kohorte såvel som CSSCD-kohorten med øget risiko for at udvikle pulmonal hypertension, kutan bensår, priapisme og tidlig død. Tidligere biokemiske undersøgelser har vist signifikante forbigående stigninger i serum-LDH og plasmahæmoglobinniveauer under VOC, og denne formodede hyperhæmolyse er blevet bekræftet af 51Cr-mærkede RBC-undersøgelser, der afslørede yderligere fald i RBC-overlevelse under VOC. Serum-LDH-niveauer er imidlertid ikke en specifik biomarkør for hæmolyse, og desuden er disse observationer af RBC-overlevelse ikke blevet korreleret med markører for intravaskulær hæmolyse ved baseline hos patienter med seglcellesygdom for at bekræfte tilstedeværelsen af ​​kroniske hyperhæmolyse-subfænotyper i seglcelle sygdom som anført i vores tidligere arbejde.

De nuværende guldstandarder for tilfældig og kohortemærkning af røde blodlegemer, der bruges til at kvantificere røde blodlegemers overlevelse, lider af mange tekniske ulemper, der gør dem upraktiske til rutinemæssig klinisk brug. Produktionshastigheden af ​​udløbet CO er tidligere blevet brugt til at vurdere overlevelse af røde blodlegemer, baseret på princippet om, at praktisk talt al CO produceret i mennesker stammer fra spaltning af β-methenbindingen af ​​hæm og udskilles fuldstændigt via lungerne. Fordi RBC-destruktion tegner sig for cirka 80% af hæm-omsætningen i kroppen, kan endogen CO-produktion bruges som en kvantitativ indikator for RBC's levetid. Furne et al har tidligere rapporteret om udviklingen af ​​en enkel, hurtig og ikke-invasiv metode til bestemmelse af RBC-levetid baseret på måling af udåndet alveolær CO-koncentration umiddelbart efter opvågning korrigeret for atmosfærisk CO, som bestemt med en enhed, der simulerer kroppens ligevægt med CO med resultater, der kan sammenlignes med standardmærkningsteknikker. Vi foreslår, at denne metode også kunne give en kvantitativ, enkel og ikke-invasiv test til at studere RBC-levetiden og dermed hæmolysehastigheden hos de patienter med seglcellesygdom.

Dette forsøg har til formål at 1) etablere brugen af ​​slutalveolær CO-koncentration som et kvantitativt mål for RBC-levetid og hæmolytisk rate hos personer med seglcellesygdom; 2) undersøge sammenhængen mellem end-alveolær CO-koncentration-afledt RBC levetid og laboratoriemålinger af hæmolytisk sværhedsgrad; og 3) undersøge sammenhængen mellem end-alveolær CO-koncentration-afledt RBC-levetid og forekomsten af ​​forskellige kliniske følgevirkninger af seglcellesygdom.