Níveis de Monóxido de Carbono e Gravidade da Doença Falciforme

A doença falciforme é um distúrbio autossômico recessivo e a doença genética mais comum que afeta os afro-americanos. Aproximadamente 0,15% dos afro-americanos são homozigotos para a doença falciforme e 8% têm traço falciforme. A polimerização da hemoglobina S leva à rigidez das hemácias, obstrução microvascular, inflamação e lesão isquêmica do órgão-alvo. Nossos dados publicados indicam que até 50% dos pacientes com células falciformes têm disfunção vascular devido à biodisponibilidade prejudicada do óxido nítrico endógeno, devido em grande parte à eliminação do óxido nítrico pela hemoglobina livre de células. Em estudos anteriores, demonstramos que o LDH sérico em estado estacionário está fortemente associado a 1) outros marcadores de hemólise intravascular, incluindo hemoglobina livre de células plasmáticas e níveis de arginase, 2) níveis de moléculas de adesão endotelial solúveis e 3) uma resposta vasodilatadora prejudicada a um doador de NO. Além disso, a elevação significativa do LDH no estado estacionário identificou um subconjunto de pacientes em nossa coorte, bem como na coorte CSSCD, com risco aumentado de desenvolver hipertensão pulmonar, ulceração cutânea da perna, priapismo e morte precoce. Estudos bioquímicos anteriores demonstraram aumentos transitórios significativos nos níveis séricos de LDH e hemoglobina plasmática durante a VOC, e essa suposta hiper-hemólise foi confirmada por estudos de hemácias marcadas com 51Cr que revelaram reduções adicionais na sobrevida das hemácias durante a VOC. No entanto, os níveis séricos de LDH não são um biomarcador específico de hemólise e, além disso, essas observações sobre a sobrevivência de hemácias não foram correlacionadas com marcadores de hemólise intravascular na linha de base em pacientes com doença falciforme, a fim de confirmar a presença de subfenótipos de hiper-hemólise crônica em células falciformes doença como postulado em nosso trabalho anterior.

Os atuais padrões ouro de rotulagem aleatória e de coorte de hemácias usados ​​para quantificar a sobrevivência de hemácias sofrem de muitas desvantagens técnicas que os tornam impraticáveis ​​para uso clínico de rotina. A taxa de produção de CO expirado foi previamente utilizada para avaliar a sobrevivência de hemácias, com base no princípio de que praticamente todo CO produzido em seres humanos resulta da clivagem da ligação ?-metileno do heme e é completamente excretado pelos pulmões. Como a destruição das hemácias responde por aproximadamente 80% da renovação do heme no corpo, a produção endógena de CO pode ser usada como um indicador quantitativo do tempo de vida das hemácias. Furne et al relataram anteriormente o desenvolvimento de um método simples, rápido e não invasivo para determinar o tempo de vida das hemácias com base na medição da concentração de CO alveolar exalado imediatamente após o despertar corrigida para o CO atmosférico, conforme determinado com um dispositivo que simula o equilíbrio do corpo com CO com resultados comparáveis ​​às técnicas de rotulagem padrão. Propomos que esta metodologia também pode fornecer um teste quantitativo, simples e não invasivo para estudar o tempo de vida de hemácias e, portanto, a taxa de hemólise em pacientes com doença falciforme.

Este estudo terá como objetivo 1) estabelecer o uso da concentração de CO alveolar final como uma medida quantitativa do tempo de vida dos eritrócitos e da taxa hemolítica em indivíduos com doença falciforme; 2) investigar a associação entre o tempo de vida dos eritrócitos derivados da concentração de CO alveolar final e as medidas laboratoriais da gravidade hemolítica; e 3) investigar a associação entre o tempo de vida dos eritrócitos derivados da concentração de CO alveolar final e a incidência de várias sequelas clínicas da doença falciforme.