Karbonmonoksidnivåer og alvorlighetsgrad av sigdcellesykdom

Sigdcellesykdom er en autosomal recessiv lidelse og den vanligste genetiske sykdommen som rammer afroamerikanere. Omtrent 0,15% av afroamerikanere er homozygote for sigdcellesykdom, og 8% har sigdcelleegenskaper. Hemoglobin S-polymerisering fører til stivhet av røde blodlegemer, mikrovaskulær obstruksjon, betennelse og iskemisk skade i endeorganene. Våre publiserte data indikerer at opptil 50 % av sigdcellepasienter har vaskulær dysfunksjon på grunn av nedsatt biotilgjengelighet av endogent nitrogenoksid, hovedsakelig på grunn av fjerning av nitrogenoksid av cellefritt hemoglobin. I tidligere studier har vi vist at steady-state serum LDH er sterkt assosiert med 1) andre markører for intravaskulær hemolyse inkludert plasmacellefritt hemoglobin og arginasenivåer, 2) nivåer av løselige endoteliale adhesjonsmolekyler og 3) en svekket vasodilatatorisk respons på en NO-giver. Videre identifiserte signifikant steady-state LDH-høyde en undergruppe av pasienter i vår kohort så vel som CSSCD-kohorten med økt risiko for å utvikle pulmonal hypertensjon, kutan leggsår, priapisme og tidlig død. Tidligere biokjemiske studier har vist signifikant forbigående økning i serum-LDH og plasmahemoglobinnivåer under VOC, og denne antatte hyperhemolysen har blitt bekreftet av 51Cr-merkede RBC-studier som avslørte ytterligere reduksjoner i RBC-overlevelse under VOC. Serum-LDH-nivåer er imidlertid ikke en spesifikk biomarkør for hemolyse, og dessuten har disse observasjonene på RBC-overlevelse ikke blitt korrelert med markører for intravaskulær hemolyse ved baseline hos pasienter med sigdcellesykdom for å bekrefte tilstedeværelsen av kroniske hyperhemolyse-subfenotyper i sigdcelle sykdom som angitt i vårt tidligere arbeid.

De nåværende gullstandardene for tilfeldig merking og kohortmerking av RBC som brukes til å kvantifisere RBC-overlevelse lider av mange tekniske ulemper som gjør dem upraktiske for rutinemessig klinisk bruk. Produksjonshastigheten for utløpt CO har tidligere blitt brukt til å vurdere overlevelse av røde blodlegemer, basert på prinsippet om at praktisk talt all CO produsert i mennesker er et resultat av spaltning av β-metenbindingen til hem og utskilles fullstendig via lungene. Fordi RBC-ødeleggelse står for omtrent 80 % av hemomsetningen i kroppen, kan endogen CO-produksjon brukes som en kvantitativ indikator på RBC-levetid. Furne et al har tidligere rapportert om utviklingen av en enkel, rask og ikke-invasiv metode for å bestemme RBC levetid basert på måling av utåndet alveolar CO-konsentrasjon umiddelbart etter oppvåkning korrigert for atmosfærisk CO, bestemt med en enhet som simulerer kroppens ekvilibrering med CO med resultater som kan sammenlignes med standard merketeknikker. Vi foreslår at denne metodikken også kan gi en kvantitativ, enkel og ikke-invasiv test for å studere RBC-levetiden og dermed hemolysehastigheten hos de pasientene med sigdcellesykdom.

Denne studien vil ta sikte på å 1) etablere bruk av endealveolar CO-konsentrasjon som et kvantitativt mål på RBC-levetid og hemolytisk rate hos personer med sigdcellesykdom; 2) undersøke sammenhengen mellom end-alveolar CO-konsentrasjon-avledet RBC levetid og laboratoriemålinger av hemolytisk alvorlighetsgrad; og 3) undersøke sammenhengen mellom end-alveolar CO-konsentrasjon-avledet RBC-levetid og forekomsten av ulike kliniske følgetilstander av sigdcellesykdom.