Karnitininfusion och insulinresistens

Motivering: Insulinresistenta patienter och typ 2-diabetespatienter kännetecknas av en minskad metabolisk flexibilitet: en minskad förmåga att byta från fettoxidation i basaltillståndet till kolhydratoxidation i insulinstimulerat tillstånd. Denna metaboliska oflexibilitet är ett tidigt kännetecken i utvecklingen av diabetes. Nya bevis tyder på att låg karnitintillgänglighet kan begränsa acetylkarnitinbildningen och därigenom minska metabolisk flexibilitet. Sålunda, när substratflödet i muskeln är högt, ökar acetyl-CoA-koncentrationerna, vilket leder till hämning av pyruvatdehydrogenas (PDH) och därigenom minskar glukosoxidationen. Omvandlingen av acetyl-CoA till acetylkarnitin lindrar detta acetyl-CoA-tryck på PDH. Att ge mer direkt insikt om effekten av karnitin för att förhindra metabolisk inflexibilitet och insulinresistens och att ytterligare utforska verkningsmekanismen är i fokus för denna forskning. Här antar vi att förmågan att bilda acetylkarnitin kan rädda lipidinducerad insulinresistens. För detta ändamål kommer insulinresistens att induceras av lipidinfusion hos friska frivilliga och det kommer att testas om karnitinsaminfusion kan lindra insulinresistens.

Syfte: De primära målen är att undersöka om L-karnitin-infusion kan rädda lipidinducerad insulinresistens och om L-karnitin-infusion förbättrar den metaboliska flexibiliteten i tillståndet av lipid-inducerad insulinresistens. Dessutom är ett sekundärt mål att undersöka de molekylära vägarna för karnitin och acetylkarnitin, som är ansvariga för muskelinsulinkänslighet.

Studiedesign: Den aktuella studien är en interventionell randomiserad crossover-studie där varje individ fungerar som den äger kontroll. Försökspersonerna kommer att bli blinda för interventionen.

Studiepopulation: n=10, friska unga (18-40 år) manliga försökspersoner kommer att inkluderas.

Intervention (om tillämpligt): Tio friska försökspersoner kommer att utsättas för intervention av L-karnitininfusion. För att undersöka om L-Carnitine-infusion kan rädda lipidinducerad insulinresistens och förbättra metabolisk flexibilitet ingår tre interventionsförsök. Den första studien inkluderar lipidinfusion kombinerad med L-karnitininfusion (=LIPID + CAR). I det andra försöket kommer L-karnitin infusion att ersättas av placebo infusion i form av saltlösning (= LIPID + PLAC) för att undersöka effekten av L-karnitin. Under den tredje studien kommer lipidinfusion att ersättas av infusion av saltlösning och kommer att fungera som kontroll för lipidinfusionen (=SALINE + PLAC) och är nödvändig för att undersöka i vilken utsträckning L-karnitin kan rädda lipidinducerad insulinresistens. Alla tre försöken kommer att separeras med minst en vecka. Försökspersoner kommer att bli blinda, så ingen information om de infunderade substanserna kommer att ges till dem. De tre olika försöken kommer att fördelas i slumpmässig ordning.

Huvudstudieparametrar/endpoints: Studiens primära endpoint är insulinkänslighet i hela kroppen, mätt med den hyperinsulinemiska-euglykemiska klämman. Sekundära effektmått är maximala acetylkarnitinkoncentrationer efter träning, metabola föreningar i blodet och mätningar avseende skelettmuskelmetabolism i skelettmuskelvävnad erhållen genom nålbiopsier.